屈螺酮的合成方法综述

2022-01-07叶有志潘建洪隋志红金旦妮

浙江化工 2021年12期

叶有志，潘建洪，隋志红，金旦妮

（台州仙琚药业有限公司，浙江台州 317016）

屈螺酮（图1）又称二氢螺利酮，化学名为6β,7β,15β,16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17,21-羧内脂，是由德国先灵（Schering AG）公司开发的一种具有天然孕酮活性的内酯类孕激素。临床上，通常与炔雌醇组成复方雌孕激素制剂，作为一种女性常用的口服避孕药，商品名又称为优思明（Yasmin）。除了能高效避孕，优思明还具有抗盐皮质激素活性，预防体液潴留而引起的体重增加、改善皮肤和毛发等临床应用[1-3]。2009 年，拜耳医药保健有限公司在北京宣布优思明产品正式在中国上市。随着两性知识的广泛普及以及人们对避孕的重视，避孕药的需求量逐渐递增，应用市场非常广阔。本文综述了近些年屈螺酮的合成路线并对未来屈螺酮的合成工艺改进方向进行简单的展望。

图1 屈螺酮结构式

1 屈螺酮的合成方法

1.1 以15β,16β-亚甲基去氢表雄酮为原料

李援朝等[4]以15β，16β-亚甲基去氢表雄酮（2）为原料（图2），在甲醇中经硼氢化钠还原得到双羟基化合物，接着采用叔丁基二甲基氯硅烷保护羟基形成双硅醚化合物（3），再经重铬酸钠氧化得到7-酮基化合物（4）。4 与氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格氏加成得中间体5，再经C-Si 键氧化、Et3SiH/ZnI2脱氧、硅醚保护得到双硅醚化合物（8）。随后经17 位羰基加成、三键还原、氧化成环、脱保护等步骤得到化合物9，最终经脱保护、甲磺酰化、Oppenauer 氧化等得到屈螺酮（1）。该反应经14 步合成屈螺酮，路线步骤繁琐，成本高，且使用甲磺酰氯等剧毒试剂，工业化应用难度较大。

图2 以15β，16β-亚甲基去氢表雄酮为原料制备屈螺酮[4]

林晓辉等[5-6]仍以15β,16β-亚甲基去氢表雄酮（2）为原料，提出了一条更为简洁的合成路线（图3）。采用2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃与单质锂原位生成的金属锂试剂与17 位羰基加成得到化合物11，再经Oppenauer 氧化/环合得到17位螺环内酯化合物（12），再经四氯苯醌脱氢、三甲基碘化亚砜环化得到屈螺酮（1）。该工艺缩短了反应步骤，但需采用当量的四氯苯醌作为氧化脱氢试剂，三废量大，后处理复杂。

图3 以15β，16β-亚甲基去氢表雄酮为原料制备屈螺酮[5-6]

1.2 以3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾-17,20-环氧为原料

汪家振[7]以3β，5-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17,20-环氧（13）为原料（图4），经17 位羰基环化、3 位羟基氧化及缩酮保护得到化合物16，再经开环缩合、脱羧制得内酯（18），最后再经TsCl 磺酰化、HOAc/NaOAc 体系脱保护得到目标化合物屈螺酮（1）。该工艺反应路线较长，且需要用到重金属铬氧化剂，难以应用于工业化生产。

图4 以3β，5-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17,20-环氧为原料原料制备屈螺酮[7]

李金亮等[8]提出了一种改进上述路线的方法。通过17 位羰基环化、开环缩合、脱羧等步骤构建羧酸内酯，并经最后的三氧化铬氧化得到产物屈螺酮（1）（图5）。该路线虽然缩短了反应步骤，但氧化反应仍需使用三氧化铬，工艺需进一步改进。

图5 以3β，5-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17,20-环氧为原料原料制备屈螺酮[8]

贺一君等[9]以相同的化合物13 作为起始原料，首先采用2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃金属锂溶液对17 位羰基进行加成得到四羟基中间体（22），再经NaBrO4氧化及脱水得到产物屈螺酮（1）（图6）。

图6 以3β，5-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17,20-环氧为原料原料制备屈螺酮[9]

1.3 以5,6β-环氧-7β-羟基-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮为原料

弗兰切斯卡等[10]以5,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮（24）为原料，使用甲磺酰氯/溴化锂体系溴代得到化合物25，再经Zn/AcOH 体系脱溴开环得到中间体26，随后在碱性条件下水解脱保护得双羟基化合物27，再经环合、丙炔基加成、Pd/C 加氢还原、氧化、脱水等步骤得到产物屈螺酮（1）（图7）。该路线采用Ca(ClO)2/TEMPO 体系实现了3-位羟基的氧化，不仅成本低，且比传统的铬氧化更绿色，有望应用于工业化生产。

图7 以5,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮为原料制备屈螺酮[10]

1.4 以螺环内酯化合物为原料

贺诗华[11]以环内酯化合物（29）为原料，经硼氢化钠还原3 位羰基得3α 羟基产物（30），再经环氧化、开环、环丙化、氧化等步骤得到产物屈螺酮（1）（图8）。该路线虽然步骤较短，但仍存在以下问题：采用重金属铬试剂作为氧化剂，三废量大；路线采用的原料不易购得，成本较高；采用易燃易爆的氢化铝锂作为还原剂，工艺潜在风险较高。

图8 以环内酯化合物为原料制备屈螺酮[11]

1.5 以雄甾-4-烯-3,17-二酮为原料

Galliani 等[12]以雄甾-4-烯-3,17-二酮（34）为起始原料，通过3 位羰基的烯醇醚化得到乙烯基醚化合物（35），然后再经15 位脱氢、3 位脱保护得到化合物36，进一步经三甲基碘化亚砜环化、四氯苯醌氧化得到双羰基化合物（38）。38 经三甲基碘化亚砜二次环化后得三环化合物（39），再经开环缩合、脱羧得到产物屈螺酮（1）（图9）。该方法路线较长，且反应中多次用到强碱氢化钠，存在一定的工艺安全性问题。