吉西他滨联合顺铂对非小细胞肺癌的治疗疗效及其对患者血清相关细胞因子的影响研究

朱琳

泰安市肿瘤防治院药剂科，山东 泰安 271000

肺癌是一种对人类健康以及生命安全造成极大威胁的恶性肿瘤，其患病率及病死率增长速度最快，在肺癌中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者约占75%。相关文献报道显示，血清白介素-6（interleukin-6，IL-6）可有效抵抗肿瘤细胞的转移[1]。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）在肿瘤患者血清中的水平显著高于健康者血清TNF-α水平。相关文献报道显示，化疗后无复发的恶性肿瘤患者血清中的TNF-α水平与健康者相近，而存在复发的恶性肿瘤患者血清TNF-α显著上升[2]。为了进一步探讨化疗对NSCLC的临床疗效，该研究选择2017年5月—2019年5月该院肿瘤科收治的500例NSCLC患者作为研究对象，着重探讨吉西他滨联合顺铂对非小细胞肺癌的治疗疗效及其对患者血清IL-6与TNF-α水平产生的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析该院肿瘤科收治的500例NSCLC患者的临床资料，均符合《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》（2014版）中制定的关于NSCLC的临床诊断标准[3]。纳入标准：①均经病理学检查确诊为NSCLC；②心肝肾等脏器以及造血功能无异常；③能够积极地配合临床治疗；④对该研究使用的药物具有耐受性。排除标准：①治疗前1个月之内接受免疫抑制剂治疗者；②并发血液系统、内分泌系统以及严重的心肝肾等脏器受损者；③癌性梗阻合并肠破裂，需要接受急诊手术者；④临床资料不完整者。按照就诊顺序，随机分为对照组与观察组，各250例。对照组：男142例、女108例；年龄44~79岁，平均（61.33±5.87）岁；肿瘤直径大小为4.2~5.8 cm，平均（5.22±0.45）cm。观察组：男149例、女101例；年龄42~81岁，平均（62.02±5.96）岁；肿瘤直径大小为4.1~6.0 cm，平均（5.28±0.46）cm。两组一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。该研究入选对象及分组方式均取得患者知情同意。

1.2 方法

对照组患者给予常规治疗，即顺铂注射液（国药准字H53021740）+5-氟尿嘧啶（5-FU）注射液（国药准字H12020959）+紫杉醇注射液（国药准字H10980068，规格：10 mL:60 mg）进行化疗治疗。观察组采用吉西他滨联合顺铂进行治疗，具体方法为：1 000 mg/m2吉西他滨（国药准字H20093417）+250 mL的生理盐水进行稀释，静滴0.5 h，d1、8；顺铂用量及用法与对照组相同，1个治疗周期为3周。两组患者均治疗3个周期。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效①完全缓解（CR）。经治疗后，检查发现患者肿瘤病灶消失，且持续时间在1个月以上；②部分缓解（PR）。经治疗后，肿瘤最大垂直直径×最大直径缩小＞50%，且未发生其他变化；③疾病控制（SD）。经治疗后，肿瘤最大垂直直径×最大直径缩小≤50%，增大≤25%；④疾病进展（PD）。经治疗后，肿瘤最大垂直直径×最大直径增大＞25%。临床总有效率=CR率+PR率，疾病控制率=CR率+PR率+SD率。

1.3.2 血清相关指标检测两组患者均于治疗前后分别取清晨空腹状态下肘静脉血5 mL，加入非抗凝管中，于室温状态下静置1 h，于2 000 r/min转速下离心15 min，将上层血清进行分离，并将血清置于-20℃冰箱中进行保存，待测基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及血管内皮生长因子（VEGF）；采用酶联免疫吸附法对患者血清中IL-6及TNF-α水平进行检测。

1.4 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，组间差异比较采用t检验；计数资料以[n(%)]表示，组间差异比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效对比

观察组临床总有效率及疾病控制率分别为64.40%、80.40%，均分别高于对照组（40.80%、75.20%），差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[n(%)]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 两组患者治疗前后外周血清VEGF与MMP-9水平对比

两组患者治疗后MMP-9水平较治疗前均显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组患者治疗后MMP-9水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组VEGF治疗前后及与对照组治疗后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后外周血清VEGF及MMP-9水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum VEGF and MMP-9 levels before and after treatment in the two groups（±s）

表2 两组患者治疗前后外周血清VEGF及MMP-9水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum VEGF and MMP-9 levels before and after treatment in the two groups（±s）

组别 时间 VEGF（pg/mL）MMP-9（ng/mL）对照组（n=250）观察组（n=250）治疗前治疗后治疗前治疗后534.29±55.59 493.39±44.20 532.19±54.28 499.97±42.21 490.20±39.73 322.27±27.36 489.33±39.02 260.17±24.34 t值两组治疗后P值两组治疗后0.322 6.022 0.208 0.028

2.3 两组患者治疗前后细胞因子水平对比

观察组患者治疗后IL-6及TNF-α水平较治疗前均显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组治疗后上述指标水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后细胞因子水平比较[(±s),mmol/L]Table 3 Comparison of cytokine levels between the two groups of patients before and after treatment[(±s),mmol/L]

表3 两组患者治疗前后细胞因子水平比较[(±s),mmol/L]Table 3 Comparison of cytokine levels between the two groups of patients before and after treatment[(±s),mmol/L]

组别 时间 IL-6 TNF-α对照组（n=250）观察组（n=250）治疗前治疗后治疗前治疗后41.99±5.71 35.99±4.33 42.08±6.59 27.83±4.30 283.12±29.56 260.17±24.34 286.57±30.11 182.38±22.12 t值两组治疗后P值两组治疗后3.038 5.549 0.044 0.033

3 讨论

肺癌是临床上较为常见的一种恶性肿瘤，随着该病发病率不断升高，已经逐渐成为严重威胁人们身心健康的一种疾病。在肺癌患者中，NSCLC最为常见，包括大细胞癌、腺癌以及鳞癌等，因NSCLC在发病初期无典型症状，而且早期诊断技术不足，从而使得80%左右的NSCLC患者在就诊时，便已进入晚期，此时已完全错失了手术切除的最佳时机，因此，需要采取化疗治疗，从而延长患者的生存周期[4-5]。吉西他滨是一种常被用于治疗NSCLC的一线药物，是细胞周期特异性抗代谢类抗肿瘤药物，主要对处于S期的肿瘤细胞的DNA加以杀伤，同时也能够对肿瘤细胞从G1期朝S期进展，从而发挥癌细胞毒作用。目前，临床上普遍推荐含铂类方案作为NSCLC辅助化疗方案。

VEGF首先是从牛垂体滤泡星形细胞体外培养液中提炼而来，且发现能够增强血管内皮细胞有丝分裂的活性水平[6]。现有相关文献报道称：VEGF是一种特异性最高以及作用最强的血管生成调控因子，其能够特异性地与血管内皮细胞之间保持紧密地结合，有效增强血管通透性，对血管内皮细胞进一步增殖产生刺激作用，且能够加大血管内物质的渗出量，其能够有效抑制内皮细胞的凋亡反应，蛋白酶被激活，从而将细胞外基质加以降解，为新生血管的生长以及延伸提供了更加便利的条件，从而为迁移内皮细胞以及转移肿瘤细胞提供形态学基础[7]。MMP-9作为MMPs中相对分子质量最大的酶，其主要分泌于细胞质，其能够对基底膜相关成分进行降解，以酶原形式分泌，且经水解后进行激活，加快新生血管的形成，MMP-9对细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的降解作用在肿瘤发展过程中能够加快肿瘤的侵袭以及转移等[8]。Zheng等[9]对不同分期的非小细胞肺癌患者机体中的MMP-9mRNA表达水平进行了分析与研究，结果表明：Ⅲ～Ⅳ期MMP-9mRNA水平显著高于Ⅰ～Ⅱ期患者。崔东等[10]研究也发现：癌组织中VEGF、IL-6、TNF-α水平显著高于癌旁组织中(P＜0.05)。虽然目前临床上尚未对吉西他滨对非小细胞肺癌患者血清相关细胞因子（VEGF、MMP-9、IL-6及TNF-α）的影响进行同时研究，且也未针对非小细胞肺癌患者进行单独研究，但是临床上有类似研究。如左玲等[11]研究发现：治疗后两组IL-6、TNF-α浓度较治疗前上升，观察组IL-6、TNF-α浓度上升幅度大于对照组(P＜0.05)；治疗前两组VEGF水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后两组VEGF水平均有下降,观察组VEGF水平下降幅度大于对照组(P＜0.05)。陈荣斌等[12]研究发现：治疗3个疗程后，研究组显效率为80.6%，明显高于对照组显效率55.9%；两组治疗后IL-6、TNF-α及VEGF水平较治疗前均有所好转(P＜0.05)，研究组治疗后IL-6、TNF-α及VEGF水平改善均明显优于对照组(P＜0.05)；将65例患者根据治疗效果分为获益与进展两组进行比较，结果显示：获益组的IL-6、TNF—α水平均明显高于进展组(P＜0.05)，VEGF水平则明显低于进展组(P＜0.05)。

细胞因子TNF-α及IL-6的水平高低，均会对NSCLC患者预后状况以及生活质量等方面起到良好的预示效果[13-16]。有文献报道称：上述细胞因子参与了NSCLC患者机能变化的全过程，经化疗治疗后均能够有效降低细胞因子水平[17-21]。该研究观察组临床总有效率及疾病控制率分别为64.40%及80.40%，均高于对照组 （40.80%、75.20%），与上述研究结果相符。

综上所述，吉西他滨联合顺铂对NSCLC的近期疗效较为显著，可有效降低患者血清IL-6及TNF-α等细胞因子水平，具有一定的临床可行性。