外用红色诺卡氏菌细胞壁骨架治疗宫颈高危型HPV感染的疗效观察

石丽琼 杨宇 岑春华 邱少燕

广州市第一人民医院妇科 510100

宫颈癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，近来发现宫颈癌的发病率呈逐年增长且更趋年轻化［1］，研究表明高危型HPV 的持续感染与宫颈上皮内瘤样病变（CIN）的演变及宫颈癌密切相关［2］，因此，如何早期发现并及时有效清除高危亚型人乳头瘤病毒（HPV）的感染对于防止宫颈癌的发生至关重要。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月至2021 年1 月在广州市第一人民医院妇产科门诊就诊确诊感染常见15 种高危HPV 患者206 例，从表1 可见各治疗组年龄范围为20～59 岁，年龄（37.50±8.14）岁，在年龄方面差异无统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：（1）所有患者经分子病理检测HPV高危分型持续阳性≥1年；（2）液基细胞学检查未见不典型鳞状细胞（ASC）和无鳞状上皮内异常（HSIL/LSIL）；（3）自愿接受红色诺卡氏菌细胞壁骨架（Nr-CWS）治疗。患者及家属知情且签署知情同意书；本研究经广州市第一人民医院医学伦理委员会批准。

表1 206例高危HPV感染患者基因分型年龄分布（例）

1.2 研究方法 （1）治疗药物：选择格瑞仕特生物制药有限公司生产的外用型Nr-CWS 剂型60 μg/瓶。（2）治疗时间：月经干净后2～4 d。（3）治疗方法：上药前用生理盐水清理、擦拭干净阴道内分泌物、充分显露宫颈并重搽形成微创面，将Nr-CWS 120 μg 用注射用水2～3 ml 稀释后，取40 μg Nr-CWS 粘药棉棒植入宫颈管内留置20 min，另将80 μg Nr-CWS粘药棉贴敷宫颈损伤创面6～8 h，隔日1 次，10 d 为1 个疗程。（4）回访时间：完成最后一次用药后3 个月复诊，随访内容包括子宫颈液基细胞学检查和HPV 分型检测。（5）评判疗效：痊愈为HPV 转阴、液基细胞学检测技术（TCT）（-），有效为部分HPV 转阴、TCT（-）；无效为HPV阳性、TCT（-）。

1.3 统计学分析 采用SPSS 16.0软件进行数据分析，计数资料采用例（%）表示，行χ2检验，通过不同亚型HPV 对药物作用的变化评价其治疗效果，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

从表2 中可见外用Nr-CWS 治疗高危亚型HPV 感染总清除率为79.13%（163/206）；治疗HPV16 型和HPV18 型感染总有效率为84.31%（43/51）和83.33%（15/18），二者差异无统计学意义（P＞0.05）；对于HPV16 和HPV18 合并其他单个或多个高危亚型HPV 感染的总有效率分别为82.61%（19/23）和87.50%（7/8），二者差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗其他单个或多个高危亚型HPV 感染的总有效率为73.13%（49/67）和71.43%（20/28），其疗效明显低于药物作用HPV16、HPV18亚型的治疗效果。

表2 治疗后3个月高危HPV各亚型患者疗效比较[例（%）]

3 讨 论

宫颈癌是目前唯一可能早期发现并预防的妇科癌肿。目前，宫颈癌发病模式研究已从传统肿瘤研究模式转变为以“HPV 感染为中心”的新型病因学研究模式，常见的HPV高危病毒有15 种亚型。研究发现HPV 感染与宫颈癌的发生发展密切相关，尤其是高危亚型HPV 持续感染的致癌作用。感染者由于自身免于功能不足未能及时清除病毒致使HPV病毒载量维持在体内较高水平导致持续性感染成为宫颈癌发生的条件性致病因素［3-4］。研究显示目前临床上常用重组人干扰素α-2b 凝胶治疗HPV 感染，总有效率为55.5%［5］，而重组人干扰素联合微波治疗HPV 感染，总有效率为65.12%［6］，可能与HPV 逃避机体免疫及药物的作用机制等有关。外用Nr-CWS 是利用现代生物工程技术从红色诺卡氏菌菌体中提取的细胞壁骨架，它是一种非特异性免疫调节剂，具有免疫原性。其主要成分为胞壁酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽（肽聚糖）等。胞壁酸是构成细菌细胞壁的胞壁肽聚糖，能增强身体免疫功能；粘肽是人类免疫系统的免疫增强剂，它能刺激单核噬菌细胞和内皮细胞释放免疫调控物质如：肿瘤坏死因子α、白介素（IL-1、IL-6、IL-8、IL-12）、干扰素α 及表皮生长因子等对机体免疫系统有一定的调节功能，从而发挥其综合治疗作用。

Nr-CWS 的主要作用机理：（1）通过病变部位的创面吸收药物，向机体释放免疫调节信号，激活非特异性免疫细胞，如巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞的免疫活性，提高巨噬细胞吞噬力；（2）刺激局部免疫细胞，分泌多种细胞因子，增强宫颈局部的免疫功能及抗病毒、抗感染作用；（3）迅速消除局部炎症，使受损的宫颈上皮得以修复，加快病变组织的愈合，明显提高人体的免疫能力有效清除HPV的持续感染。

Nr-CWS 治疗宫颈HPV 感染作用确切：Nr-CWS 对清除HPV16 及HPV16 合并其他单个/多个病毒亚型和HPV18 及HPV18合并单个/多个病毒亚型的总有效率分别为84.31%、83.33%和82.61%、87.50%。有研究报道，使用Nr-CWS 治疗高危型HPV 的总有效率分别为80%和89%与我们的治疗效果基本相符［5，7］。本组观察对其他亚型高危HPV 感染的清除率虽然低于对HPV16/HPV18 亚型的作用效果，但有效率可达71.43%～73.13%。

Nr-CWS 治疗宫颈HPV 感染的临床应用前景：目前HPV 常见的高危亚型有15种，然而HPV 持续性感染是导致宫颈上皮内瘤样变（CIN）或癌变发生的主要致病因素［8］，因此，女性定期有针对性进行HPV 和TCT 检测筛查是及早发现高危HPV持续感染者的重要手段。研究表明提高阴道乳酸菌和抑制细菌性阴道病，保持阴道微生态环境，能够有助于清除HPV［9］。同时对持续性HPV 感染者选择外用Nr-CWS 治疗是安全、有效和可行的。冯慧等［10］报道子宫颈外用Nr-CWS治疗子宫颈HSIL具有不低于宫颈电环形切除术（LEEP）治疗的疗效，尤其是未生育或者不愿意接受手术治疗的女性，外用Nr-CWS 可作为治疗子宫颈HSIL 的一种有效且安全选择。从表1 可见，本组治疗的最小年龄为20 岁，最大59 岁，平均年龄37.50 岁，而主要接受治疗的患者年龄在30～49 岁，也许是该育龄期的女性患者具有一定的经济基础和较强烈的家庭责任感。虽然目前对感染HPV患者治疗有多种阴道栓剂或凝胶制剂，然而唯有外用Nr-CWS药物是粉针剂型，它具有直接作用于宫颈组织的治疗特性从而能够更好发挥抗HPV 的作用。因此，我们认为对于青春期女性应尽早接种宫颈癌疫苗，同时对持续性HPV 亚型感染者应采取积极的治疗措施，选择外用Nr-CWS仍不失为年轻、育龄期女性的安全用药。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。