基于真实世界观察抗瘤减毒方联合化疗对非小细胞肺癌患者近期疗效及生活质量的影响※

蔡玥娇 邓海滨 徐振晔 王中奇 赵晓珍 王少墨 王立芳 吴 继 苏 婉 钦敬茹

(上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科，上海 200032)

肺癌是我国近30年来发病率增长最快的恶性肿瘤，目前化疗仍为晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的一线治疗方案[1]，但化疗的不良反应影响了化疗的完成率，降低了肿瘤治疗的效果及患者生活质量。众多临床报道表明，中药联合化疗治疗NSCLC能增强抗癌作用，减轻化疗的不良反应，提高患者生活质量[2]。抗瘤减毒方是由徐振晔教授在长期临床实践中总结出的配合化疗治疗NSCLC的经验方。为评价抗瘤减毒方在临床中的实际疗效，本研究采用回顾性真实世界研究方法，收集上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科住院治疗的精气两亏型中晚期NSCLC患者的临床数据，观察患者近期疗效及生活质量的改善情况，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 NSCLC的诊断参照文献[1，3-4]中的相关标准，并经病理学检查确诊。中医辨证参照文献[5]，辨证为精气两亏型。主症：神疲乏力，头晕耳鸣，腰痠腿软，纳谷不馨，舌淡红，苔少腻。次症：口苦口黏，自汗盗汗，口干欲饮或少饮，脉细弱。以上主症3项+次症1项，或主症、次症各2项即可辨证成立。

1.1.2 纳入标准 符合以上诊断标准及精气两亏型辨证标准；年龄18～75岁，性别不限；经病理及影像学检查诊断为中晚期NSCLC；未经手术治疗，或术后复发，有可评价病灶；预计生存期>4个月，KPS评分[6]≥70分，完成化疗疗程；住院患者；病历资料完整。

1.1.3 排除标准 妊娠期或哺乳期患者；造血功能严重障碍者；严重心功能不全或肝肾功能不全者。

1.2 一般资料 采用回顾性真实世界研究方法，收集2014年9月—2020年12月上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科住院的中晚期NSCLC患者共732例，其中精气两亏型病例540例，根据诊断标准、纳入标准及排除标准进行筛选，最终纳入526例，根据是否服用抗瘤减毒方分为观察组和对照组。观察组214例，男133例，女81例；年龄48～77岁，平均(65.7±10.8)岁；病理类型：腺癌179例，鳞癌35例；TNM分期：Ⅲa期32例，Ⅲb期66例，Ⅳ期116例；中央型39例，周围型175例；化疗方案：培美曲塞联合顺铂(AP)方案化疗97例，吉西他滨联合顺铂(GP)方案化疗97例，紫杉醇联合顺铂(TP)方案化疗20例。对照组312例，男177例，女135例；年龄44～77岁，平均(62.8±10.2)岁；病理类型：腺癌222例，鳞癌90例；TNM分期：Ⅲa期65例，Ⅲb期92例，Ⅳ期155例；中央型86例，周围型226例；化疗方案：AP方案化疗121例，GP方案化疗119例，TP方案化疗72例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予化疗。AP方案：注射用培美曲塞二钠(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20051288)500 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液100 mL中静脉滴注，第1天；注射用顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358)75 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液500 mL中静脉滴注，第1～3 天。GP方案：注射用盐酸吉西他滨(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20030105)1000 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液100 mL中静脉滴注，第1、8天；注射用顺铂75 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液500 mL中静脉滴注，第1～3 天。TP方案：紫杉醇注射液(海口市制药厂有限公司，国药准字H20083850)135 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液500 mL中静脉滴注，第1天；注射用顺铂75 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液500 mL中静脉滴注，第1～3 天。以上3种化疗方案根据患者具体病情选择，均28 d为1个疗程，观察2个化疗疗程。

1.3.2 观察组 在对照组治疗基础上加抗瘤减毒方。药物组成：生黄芪40 g，黄精30 g，灵芝15 g，苍术12 g，黄连6 g，绞股蓝15 g。日1剂，由上海中医药大学附属龙华医院中药房代煎，分装2袋，每袋150 mL，每日早、晚2次各服1袋。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 近期疗效 参照实体瘤的疗效评价标准(RECIST)[7]评估。具体方法为2个化疗疗程结束后，复查胸部CT，通过实体瘤测量结果评定。完全缓解(CR)：所有目标病灶完全消失，所有目标结节缩小至正常大小；部分缓解(PR)：所有可测量目标病灶的直径总和小于基线≥30%；无变化(SD)：目标病灶减小程度没达到PR，增加的程度也没达到PD，介于两者之间；进展(PD)：目标病灶直径总和相对增加至少20%，且直径总和的绝对值增加至少5 mm(出现1个或多个新病灶也为PD)。根据结果进行疾病控制率(DCR)和临床有效率(RR)的计算。计算公式：DCR=(CR例数+PR例数+SD例数)/总例数×100%；RR=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。

1.4.2 中医证候改善率及中医证候疗效 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]对2组患者治疗前后中医证候进行评分。具体评分方法为：按照神疲乏力、腰痠腿软、头晕耳鸣、纳谷不馨、自汗盗汗、口苦口黏、舌红苔少腻无、轻度、中度、重度依次记0、1、2、3分，根据治疗前后评分变化评定。显效：治疗后分值较前降低≥70%；有效：治疗后分值较前降低≥30%，但<70%；无效：治疗后分值较前降低<30%；恶化：治疗后分值较前上升。中医证候改善率=(显效例数+有效例数)/治疗前例数×100%；总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4.3 KPS评分[6]提高：治疗后KPS评分较前升高≥10分；降低：治疗后KPS评分较前减少≥10分；稳定：治疗后KPS评分介于提高和降低之间。总有效率=(提高例数+稳定例数)/总例数×100%。

1.4.4 肺癌患者生活质量测定量表(QLQ-LC43)[8]评分 分别于治疗前后采用欧洲癌症研究与治疗组织(European Organzation for Research and Treatment of Cancer，EORTC)研制的QLQ-LC43评估患者生活质量。QLQ-LC43由QLQ-C30和QLQ-LC13两部分构成，QLQ-C30由功能领域、症状领域和总体健康状况构成；QLQ-LC13为专门针对肺癌的特异性模块，包括13个肺癌相关症状。QLQ-C30中功能领域和总体健康状况评分越高表明治疗越有效，症状领域及QLQ-LC13评分越低表明治疗越有效。

2 结果

2.1 2组近期疗效比较 见表1。

表1 2组近期疗效比较 例

由表1可见，2组RR比较差异无统计学意义(P>0.05)，DCR比较差异有统计学意义(P<0.05)，观察组DCR高于对照组。

2.2 2组中医证候改善率比较 见表2。

2组中医证候改善率比较 例

由表2可见，2组神疲乏力、腰痠腿软、头晕耳鸣、纳谷不馨改善率比较差异均有统计学意义(P<0.05)，观察组均高于对照组。观察组自汗盗汗、口苦口黏、舌红苔少腻改善率较对照组高，但比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组中医证候疗效比较 见表3。

表3 2组中医证候疗效比较 例(%)

由表3可见，2组中医证候总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，观察组高于对照组。

2.4 2组KPS评分变化比较 见表4。

表4 2组KPS评分变化比较 例(%)

由表4可见，2组KPS评分提高率及总有效率比较差异均有统计学意义(P<0.05)，观察组均高于对照组。

2.5 2组治疗前后QLQ-LC43评分比较 见表5。

表5 2组治疗前后QLQ-LC43评分比较 分，

由表5可见，观察组治疗后QLQ-C30功能领域、症状领域及QLQ-LC13评分均较本组治疗前下降，QLQ-C30总体健康状况评分较本组治疗前升高，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组治疗后QLQ-C30功能领域、总体健康状况评分均较本组治疗前降低， QLQ-LC13评分较本组治疗前升高，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。组间比较显示，治疗后观察组QLQ-C30功能领域、总体健康状况评分高于对照组，QLQ-C30症状领域和QLQ-LC13评分均低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

目前，肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，且逐年升高，死亡率也最高[1，9]，其5年生存率仍低于15%，NSCLC经铂类药物联合化疗后中位生存期仅为10～12个月，化疗后复发及远处转移是导致其中位生存期和总生存期缩短、死亡率升高的主要原因[10]。如何提高化疗疗效，防治肿瘤复发转移，使患者获得较长的无进展生存期和总生存期一直是肿瘤临床的难题。随着生物医学的发展，NSCLC的治疗除传统手术及放化疗外，又出现了许多新兴手段，包括抗血管生成、免疫治疗、靶向治疗、生物治疗等。然而治疗手段的选择是由综合因素决定的，临床上多数NSCLC患者确诊时已属中晚期，往往合并基础疾病，且经济能力不足，而靶向治疗和免疫治疗等都需要基因检测，且具备一定经济条件的患者方能适用[11-13]。因此，化疗仍是中晚期NSCLC的一线治疗方案。驱动基因突变的NSCLC患者，一线靶向治疗耐药后，二线也仍推荐含铂双药化疗的治疗方案[14]。目前，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)NSCLC临床实践指南推荐晚期NSCLC的标准化疗方案为铂类联合第三代化疗药物(培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇等)[15]。在临床应用中虽然可以在一定程度上控制患者病情进展，但也会对人体正常组织功能造成损害，产生比较严重的毒副作用，如骨髓抑制、消化道反应、疲乏、机体免疫功能降低等[16-17]，增加患者痛苦，严重降低患者的生活质量。因此，目前临床上亟需寻找能对化疗起到减毒增效作用的药物和方法。

NSCLC属中医学积聚范畴，病机总体为整体为虚，局部为实，为正气虚损，六淫侵肺，气机不利，血运受阻，津液失布，癌毒内踞所致。随着疾病逐渐发展至中晚期，癌毒由浅入深，暗耗正气，精气两亏，加之化疗药物兼具热毒之性，易耗气伤津，损伤脾胃，致湿热中阻，脾胃运化功能失常。故徐振晔教授针对中晚期NSCLC化疗患者精气两亏、湿热中阻的本质提出了益气养精、扶正散结为主，清热解毒、化湿和胃为辅的治疗原则，并研制出抗瘤减毒方(原名抗瘤增效方)配合化疗。抗瘤减毒方方中生黄芪性温味甘，为补气要药，《本草求真》称黄芪“为补气诸药之最”；黄精性平味甘，补诸虚，填精髓；二者合用，增强益气养精之效，共为君药。灵芝滋补强壮，益气血，补精髓，《本草纲目》谓之“益心气，补中”“益精气，坚筋骨”，为臣药。君臣相辅相成，补气固精。黄连、苍术均为运脾化湿的要药，两者一升一降，清热燥湿，运脾和胃，助中焦运化；绞股蓝清热解毒化痰，补气健脾生津，为佐药。全方以益气养精为主，兼化湿和中，从而起到补而能行，补而不滞的作用。徐振晔教授团队前期进行了多项研究，研究根据肿瘤治疗“扶正”与“祛邪”相结合的原则，对肺癌患者化疗的不同时期辨证采用中药“分阶段”辅助治疗。研究结果表明，肺癌患者在化疗阶段服用抗瘤减毒方能提高化疗疗效，明显减轻毒副反应[18-24]。本研究基于真实世界的观察表明，抗瘤减毒方联合化疗治疗精气两亏型中晚期NSCLC患者近期DCR明显优于对照组(P<0.05)，证实抗瘤减毒方能对化疗药物起到增效作用，有利于控制瘤体生长，提高患者近期疗效。本研究还显示，观察组中医证候改善率及中医证候总有效率均高于对照组(P<0.05)，KPS评分提高率及总有效率也均高于对照组(P<0.05)。表明抗瘤减毒方联合化疗对精气两亏型中晚期NSCLC在减轻患者临床症状、提高患者体力状况方面疗效显著。

随着肿瘤治疗技术的提高，患者的生存期显著延长，提高肿瘤患者的生活质量已成为肿瘤治疗的一大目标。EORTC QLQ-LC43量表应用于中国肺癌患者具有良好的信度和效度。本研究结果显示，抗瘤减毒方联合化疗能明显降低QLQ-C30症状领域及QLQ-LC13评分(P<0.05)，升高QLQ-C30总体健康状况评分(P<0.05)，效果均优于对照组(P<0.05)，QLQ-LC13功能领域评分治疗后虽然降低(P<0.05)，但仍高于对照组(P<0.05)。表明抗瘤减毒方配合化疗治疗中晚期NSCLC，可显著提高患者的生活质量。

本研究结果显示，抗瘤减毒方联合化疗治疗精气两亏型中晚期NSCLC，不仅能控制实体瘤，对化疗药物起到减毒增效的作用，同时还能明显提高患者的生活质量，扶助患者自身正气，在改善化疗副反应等方面均具有良好的临床疗效。