含奥沙利铂或紫杉醇化疗方案所致周围神经毒性的影响因素及扶正健脾汤联合甲钴胺预防作用分析※

潘守杰 杨宁娟 马 瑞 朱正秋

(徐州医科大学，江苏 徐州 221006；江苏省连云港市中医院肿瘤科，江苏 连云港 222000)

周围神经毒性是化疗常见的毒副作用之一，主要临床表现为肢体异样或麻木感，可伴有局部温度异常和针刺感等小神经纤维受损症状，严重者可危及大神经。统计显示，约20%～40%的肿瘤患者在使用化疗药物后并发不同程度的周围神经毒性，发生率仅次于化疗导致的血液毒性[1-2]。周围神经毒性的发生限制了化疗药物的使用剂量，影响了患者对化疗的耐受性和化疗效果，且其缺乏有效的预测指标，因而探讨化疗所致周围神经毒性的影响因素是临床研究的重点[3]。目前，周围神经毒性没有统一的治疗方案，相关研究表明，甲钴胺对其预防效果良好，并可缓解相关症状，中医益气活血法对周围神经毒性具有治疗作用[4-5]，但临床有关两者联合预防化疗所致周围神经毒性的相关研究较少。奥沙利铂、紫杉醇是临床常见的引发周围神经毒性的化疗药物。本研究采用扶正健脾汤联合甲钴胺干预奥沙利铂或紫杉醇化疗干预的消化系统恶性肿瘤患者60例，并与单纯化疗干预60例对照观察，同时采用多因素Logistic回归分析化疗所致周围神经毒性的影响因素，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月—2020年3月江苏省连云港市中医院肿瘤科采用奥沙利铂或紫杉醇化疗方案干预的消化系统恶性肿瘤住院患者120例，按照随机数字表简单随机分为2组。治疗组60例，男30例，女30例；年龄38～75岁，平均(45.45±2.31)岁；肿瘤类型：胃癌24例，结直肠癌36例；Karnofsky功能状态(KPS)评分56～90分，平均(83.88±2.00)分；化疗药物：奥沙利铂33例(55.00%)，紫杉醇27例(45.00%)。对照组60例，男27例，女33例；年龄39～72岁，平均(45.21±2.26)岁；肿瘤类型：胃癌25例，结直肠癌35例；KPS评分55～89分，平均(84.30±1.97)分；化疗药物：奥沙利铂37例(61.67%)，紫杉醇23例(38.33%)。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 纳入标准 经临床、病理及相关检查明确符合胃癌或结直肠癌诊断标准者[6-7]；均采用含奥沙利铂或紫杉醇化疗方案治疗；KPS评分≥80分；患者可正常沟通，听力和理解能力正常；患者及家属对本研究知情同意，并自愿签署知情同意书。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》中的伦理审查标准。

1.2.2 排除标准 临床病历资料不完整；化疗过程中使用其他具有神经毒性的药物者；既往1年接受化疗治疗者；神经疾病、糖尿病、脑血管疾病病史者；长期吸烟、酗酒者；肝肾功能不全患者；电解质紊乱者。

1.2.3 剔除标准 无法完成研究、失联者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予含奥沙利铂或紫杉醇的化疗。注射用奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337，批号201003AN)85 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注，第1天。紫杉醇注射液(扬子江药业集团有限公司，国药准字H20053001，批号20110511)135 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注，第1天。间隔14天或21天为1个疗程，2个疗程为1个周期，共化疗2个周期。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上加扶正健脾汤联合甲钴胺治疗。扶正健脾汤药物组成：太子参12 g，陈皮10 g，白术15 g，茯苓15 g，法半夏9 g，炙甘草6 g，鸡内金20 g，麦芽20 g，黄芪30 g，山药20 g，神曲15 g。每日1剂，自动煎药机包煎200 mL，分早、晚2次温服。甲钴胺片[卫材(中国)药业有限公司，国药准字H20143107]0.5 mg，每日3次口服。

1.4 观察指标 ①比较2组周围神经毒性分级。采用美国国立癌症研究所 (NCI)分级标准[8]。0级：无症状；Ⅰ级：运动方面无症状；感觉方面无症状或深肌腱感觉异常或反射消失(包括麻木感，不影响躯体功能)；Ⅱ级：运动方面存在轻微症状，不影响日常生活，感觉方面出现异常改变(包括针刺感)，不影响日常生活；Ⅲ级：运动方面轻微影响日常生活，行走需借助工具(手杖或轮椅)，感觉方面存在异常改变，影响日常生活；Ⅳ级：致残，威胁生命；Ⅴ级：死亡。②对发生周围神经毒性的患者随访12个月，比较随访1、3、6、12个月时周围神经毒性缓解情况。随访时周围神经毒性分级较治疗结束时降低1级为缓解。③周围神经毒性影响因素分析。治疗结束后，将120例患者按照有无周围神经毒性发生分为2组，即有周围神经毒性组、无周围神经毒性组。收集2组患者临床资料，包括性别、肿瘤体表面积、癌症类型、临床分期、化疗间隔、化疗药物、化疗药物累积剂量、肝功能损伤、胃肠道反应、扶正健脾汤+甲钴胺治疗。其中肝功能损伤、胃肠道反应分级采用NCI分级标准[8]。

2 结果

2.1 2组周围神经毒性分级比较 见表1。

表1 2组周围神经毒性分级比较 例(%)

由表1可见，治疗组周围神经毒性分级明显低于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 2组周围神经毒性缓解情况比较 见表2。

表2 2组周围神经毒性缓解情况比较 例(%)

由表2可见，随访1、3个月时2组周围神经毒性缓解率比较差异无统计学意义(P>0.05)，随访6、12个月时治疗组周围神经毒性缓解率明显高于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 周围神经毒性影响因素单因素分析 见表3。

表3 周围神经毒性影响因素单因素分析 例(%)

由表3可见，2组奥沙利铂累积剂量>1600 mg、紫杉醇累积剂量>1200 mg、肝功能损伤分级及是否使用扶正健脾汤+甲钴胺比较有统计学意义(P<0.05)。

2.4 周围神经毒性影响因素多因素Logistic回归分析 以“是否发生神经毒性”为因变量(赋值：0=是，1=否)，以“奥沙利铂累积剂量>1600 mg、紫杉醇累积剂量>1200 mg、肝功能损伤、扶正健脾汤+甲钴胺治疗”为自变量，纳入Logistic回归分析。见表4。

表4 周围神经毒性影响因素的多因素Logistic回归分析赋值情况

多因素Logistic回归分析显示，奥沙利铂累积剂量>1600 mg、紫杉醇累积剂量>1200 mg、肝功能损伤、扶正健脾汤+甲钴胺治疗均为周围神经毒性的影响因素(P<0.05)。见表5。

表5 周围神经毒性影响因素的多因素Logistic回归分析

3 讨论

化疗药物常导致自主神经、周围神经产生一系列的神经功能紊乱症状，称为周围神经毒性，其发病机制至今尚不明确，分析与炎性反应、背根神经元损伤、氧化应激等有关[9]。周围神经毒性表现为远端对称性的多神经病变，分为运动神经、感觉神经和自主神经受损，其中感觉神经受损最为多见，多在停用化疗药物后好转，部分存在持续性甚至永久性损伤[10]。临床常用的铂类药物包括奥沙利铂、顺铂及卡铂，其中奥沙利铂、顺铂神经毒性较严重，可通过损伤背根神经节产生毒性，其主要机制为奥沙利铂、顺铂可改变背根神经节DNA三级结构，导致有丝分裂后的背根神经节进入细胞周期，并引发细胞凋亡，且奥沙利铂可引发因寒冷刺激产生的急性短暂毒性症状，如言语不清、口周感觉缺失等[11]。紫杉醇类化疗药物产生周围神经毒性的机制多较为复杂：①药物影响神经元外周神经递质释放，引发小神经元功能损伤；②紫杉醇引起A-纤维、C-纤维自行放电，从而阻滞神经纤维传导，造成骨髓鞘病变[12]。甲钴胺为维生素B12活性代谢产物，可刺激轴突再生，促进神经细胞生长。既往研究表明，甲钴胺对神经具有保护作用，可有效预防顺铂导致的周围神经毒性发生[13]，且甲钴胺分子能通过促进神经递质代谢，提高神经活性[14]。

中医学认为，化疗导致的周围神经毒性属“痹病”“血痹”“麻木”“虚劳”等范畴，其病机与“虚、痰、瘀”有关。为癌毒日久，正虚邪盛，加之寒性化疗药物损伤人体阳气，阳气不足，气血亏虚，则气血运行不畅，肢体筋脉失于濡养，或痰湿邪毒留滞，阳气不能达于四肢末端，以致肢端麻木、疼痛、感觉障碍、活动不利等。正如《医学原理》所述“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者，有因血虚无以荣养筋肉，以致经隧涩而作麻木者”。病机总属正气不足，邪毒留滞，经络不通[15]。治宜益气扶正，活血散结。扶正健脾汤方中黄芪补气扶正；太子参、山药益气养阴生津；白术、茯苓、甘草健脾除湿，益中州之气；陈皮、半夏理气化痰；鸡内金、神曲、麦芽消食和胃。诸药共奏益气通络之功。既往研究表明，中西医结合可有效预防化疗导致的周围神经毒性[16]。本研究中将扶正健脾汤与甲钴胺联合用于化疗患者，结果显示，治疗组周围神经毒性发生程度明显轻于对照组(P<0.05)，随访6、12个月周围神经毒性缓解率高于对照组(P<0.05)。提示中西医联合可有效降低含奥沙利铂、紫杉醇化疗方案所致的周围神经毒性发生率，且多于6个月后显著好转。

Ⅱ级及以上的周围神经毒性为临床意义的周围神经毒性，持续时间较长，甚至可发展为不可逆的神经损伤，严重影响患者生活质量，最终影响患者生存率。因而分析化疗药物所致周围神经毒性的相关影响因素，进而采取有效的预防措施也是临床研究的重点。本研究多因素Logistic回归分析显示，奥沙利铂累积剂量>1600 mg、紫杉醇累积剂量>1200 mg、肝功能损伤及扶正健脾汤+甲钴胺治疗均为周围神经毒性的相关影响因素。化疗药物累积剂量大小与周围神经毒性反应程度呈正相关，累积剂量越大，周围神经毒性反应越强烈，与既往研究结论一致[17]。因而临床针对多周期化疗患者应密切关注化疗药物累积剂量，预防周围神经毒性发生。肝损伤是化疗药物常见的不良反应，一方面，化疗药物可直接损伤肝细胞，引发肝细胞损伤型肝损伤，如奥沙利铂可使肝脏发生病理改变，伴肝窦淤血、小叶中心区坏死，部分患者可出现肝窦阻塞综合征。另一方面，部分化疗药物(如紫杉醇)主要通过肝脏代谢，而部分患者自身存在基础肝病，导致体内化疗药物代谢异常，药物在体内作用时间延长，增加了周围神经毒性发生的几率和严重程度[18]。既往研究显示[19]，年龄与化疗导致的周围神经毒性具有相关性，随着年龄的增加，机体组织器官衰竭，肌肉循环代谢减弱，细胞修复能力降低，神经营养缺乏，因而老年患者在化疗过程中发生周围神经毒性的几率更高。而本研究未发现年龄与化疗导致的周围神经毒性具有相关性，分析与研究患者个体差异性相关。相关研究表明，癌症患者中约有20%合并糖尿病，且糖尿病患者多发周围神经病变[17]。糖尿病患者机体存在糖基化产物，可使神经髓鞘破坏、缺失甚至发生神经轴突变性；机体高糖状态会对微血管结构产生破坏，引发血栓形成、血管内膜增厚，增加血管通透性，使周围神经组织营养缺乏，因而糖尿病患者易出现严重的周围神经毒性症状[20-21]。癌症患者化疗前存在糖尿病相关周围神经疾病再使用含神经毒性的化疗药物会增加神经毒性发生的几率[22]。因而本研究选取对象排除糖尿病患者，利于治疗效果观察，因此分析化疗药物所致周围神经毒素相关影响因素中未体现糖尿病因素。同时进一步证实，扶正健脾汤联合甲钴胺治疗是周围神经毒性的保护因素。

综上所述，化疗药物累积剂量和肝功能损伤均为周围神经毒性的危险因素，临床需针对高危人群给予关注，采取积极有效措施进行预防。中药扶正健脾汤联合甲钴胺用于预防含奥沙利铂、紫杉醇方案化疗所致的周围神经毒性效果明显，可有效降低发生率，加速周围神经毒性缓解，值得临床推广应用。