局灶性癫痫患者发作期心率差值危险因素分析

王凤芸 石国锋 程卫国 徐敏

无锡市人民医院神经内科 江苏省无锡市 214000

癫痫患者由于大脑神经元异常痫样放电导致中枢神经系统受损，可引起自主神经系统不同程度功能损害，其中心血管系统的异常表现发生频繁，如心动过速、心率变异性降低、恶性心律失常甚至癫痫猝死［1］。癫痫发作期心动过速发生率在80%～100%。有研究发现局灶性癫痫患者中，部分继发全面性发作患者心动过速尤显［2-3］。癫痫猝死（sudden unexpected death in epilepsy,SUDEP）是发作相关性的猝死，研究发现癫痫患者的SUDEP发生率是正常人群的20倍，且大多数患者的死亡是在发作期，常与心率变化有关［4］。视频脑电-心电监测癫痫发作越来越普及，而心电监测癫痫发作也逐步引起关注。使用心电监测癫痫发作具有安装容易、价格经济及更低的处理分析成本等优点。本研究将系统分析局灶性癫痫患者基础心率及发作期最大心率，寻找心率差值的危险因素，从而为心脑联系的研究提供一定依据。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析无锡市人民医院癫痫诊疗中心行长程视频脑电图监测的54例局灶性癫痫患者，2010年国际抗癫痫联盟（ILAE）委员会关于癫痫发作和癫痫修订后的术语和概念［5］定义局灶性癫痫发作是起源并局限于一侧大脑半球的网络内，这个网络可以呈局灶或更广泛分布。局灶性癫痫发作可起源于皮质下结构。对于每种发作类型而言，每次癫痫发作的起始是固定的，可优先扩布到对侧半球的传播模式。然而，一些患者可以有不止一套网络和一种发作类型，但是每种发作类型都有一个固定的发作起始点。排除标准：原发全面性发作患者、癫痫持续状态的患者、有心血管病史的患者。

二、方法

脑电图分析 采用加拿大Nicolet视频脑电监测系统及红外线摄像头连续不间断记录患者视频脑电资料。头皮电极采用国际10-20标准并颞区加密法。每一位入选患者脑电图均加有蝶骨电极及心电、肌电电极。癫痫发作由发作时的脑电图确定，常规行睁闭眼、闪光刺激、过度换气等诱发试验，监测时以监测到患者至少1次以上临床发作为主，记录局灶性癫痫患者基础心率，发作期最大心率。

影像学检查 所有病例均经头颅MRI检查及PET检查。

病理报告 部分患者术后行病理诊断。

癫痫分类及觉醒程度的确定 本研究结合国际抗癫痫联盟（ILAE）1989及2010年的癫痫及癫痫发作分类，将入选病例根据发作症状学、头皮脑电、影像资料及病理资料，按发作部位分为额叶癫痫、颞叶癫痫、顶叶癫痫、枕叶癫痫，据发作形式分为简单部分性发作（simple partial seizure, SPS）、复杂部分性发作（complex partial seizure, CPS）、部分继发全面性发作（complex partial seizures followed by generalized seizures,CPS-G）。根据视频中患者的状态及发作前典型脑电活动来确定患者处于清醒期或者睡眠期。

心率差值的确定 以放电开始前5分钟的心率作为基础心率，并将发作期最大心率记录下来。心率差值是指局灶性癫痫发作期最大心率与安静状态下基础心率的差值，主要受副交感神经和交感神经活动的调节。

三、统计学处理

数据的管理和统计使用SPSS 19.0完成，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，计数资料采用频数表示。观察不同部位、不同发作类型的心率变化是否有差异，采用单因素方差分析；观察性别、年龄、侧别、睡眠与清醒、癫痫病程、发作频率、抗癫痫药物使用数量、病因对心率变化的影响采用两独立样本t检验。年龄、癫痫病程两个临床变量与心率差值是否密切相关均采用Spearman相关分析。因变量与自变量有统计学差异的进一步采用多元线性回归分析和简单线性回归分析进行统计学处理。以P＜0.05认为差异有统计学意义。

结 果

一、基本资料

54例局灶性癫痫患者183次临床发作，其中男27例，女27例；年龄1～53岁，平均年龄25.9岁，病程1个月～30年，平均病程9.3年。男性发作81次，女102次；睡眠期发作84次，清醒期发作99次；额叶癫痫5例发作16次，颞叶癫痫20例发作61次，顶叶癫痫3例发作4次，枕叶癫痫2例发作9次，多灶癫痫11例发作40次，部位不明确13例发作52次；左侧半球起源78次，右侧半球起源37次，侧别不明确68次；简单部分性发作25次，复杂部分性发作44次，部分性继发全面性发作114次。影像学及病理检查：肿瘤4例，结节性硬化3例，软化灶9例，海马硬化8例，脑炎4例，血管畸形3例，局灶性脑皮质发育不良（focal cortical dysplasia, FCD）1 例，宫内窘迫1例，蛛网膜囊肿1例，病因不明18例。176 次临床发作伴有心动过速，较患者基础心率平均增加55.4 次/min，7次临床发作无心动过速。

二、不同性别、年龄、意识状态、部位、侧别、发作类型以及癫痫病程、发作频率、抗癫痫药物数量、病因对基础心率及心率差值的影响

成人（≥18岁）较未成年人（＜18岁）心率差值大（P＜0.001）；睡眠期发作较清醒期发作心率差值大（P＜0.05）；不同发作类型，心率差值具有统计学意义（P＜0.001），CPS-G较CPS、SPS心率差值明显增大（P＜0.001），SPS与CPS之间，差异无统计学意义（P＞0.05）；癫痫病程≥5年的心率差值高于癫痫病程＜5年心率差值（P＜0.05）；性别、侧别、部位、发作频率、抗癫痫药物使用的数量、病因对癫痫患者发作期心率差值的影响无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 局灶性癫痫患者不同参数心率差值的比较（次/min,±s）

注：SPS为简单部分性发作；CPS为复杂部分性发作；CPS-G为部分继发全面性发作，AEDs为抗癫痫药物

参数 发作次数 基础心率 发作期最大心率 心率差值 P值性别 0.137男81 76.8±16.4 136.0±32.5 59.3±36.3女102 82.8±20.9 134.4±30.3 51.6±33.0年龄0.000＜18 岁 67 93.1±19.5 133.7±28.5 40.6±27.7≥18岁 116 72.7±14.5 136.0±32.7 63.3±35.6意识状态0.030睡眠 84 79.9±20.8 140.9±31.7 61.0±33.1清醒 99 80.4±17.8 130.3±30.0 49.9±35.2部位0.068额叶 16 77.5±27.2 155.0±35.2 77.5±43.9颞叶 61 80.2±20.0 134.6±33.1 54.4±38.4顶叶 4 78.8±14.4 150.0±24.5 71.3±37.5枕叶 9 72.8±16.4 153.3±31.6 80.6±22.4侧别0.093右侧 37 89.0±22.1 141.0±27.1 51.5±34.6左侧 78 75.3±15.8 139.5±34.8 64.2±38.9发作类型0.000 SPS 25 95.7±15.7 121.5±17.1 25.8±16.2 CPS 44 75.3±11.5 110.3±20.9 35.0±22.8 CPS-G 114 78.6±20.6 147.7±30.0 69.1±33.6病程0.032＜5 年 66 81.5±20.9 129.7±26.2 48.2±28.7≥5年 117 79.4±18.2 138.2±33.4 58.8±37.1发作频率0.216≥4次/月 75 83.4±23.2 138.6±29.2 55.1±35.2＜4 次 /月 77 78.4±17.1 140.5±30.3 62.1±33.4 AEDs 0.753＜2 种 61 77.5±18.2 132.5±33.0 55.0±34.6≥2种 114 82.1±20.0 138.8±29.6 56.7±35.0病因0.330病因不明 52 82.1±18.3 133.2±36.7 51.0±35.8结构性/代谢性 131 79.4±19.5 135.9±28.8 56.6±34.2

三、颞叶单病灶癫痫和非颞叶单病灶癫痫发作类型与心率差值的关系

颞叶单病灶癫痫SPS和CPS之间心率差值无统计学意义（P＞0.05），颞叶单病灶癫痫和非颞叶单病灶癫痫CPS与CPS-G之间、SPS与CPS-G之间心率差值比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05），见表2、表3。

表2 颞叶单病灶癫痫不同发作类型心率差值比较（次/min,±s）

表2 颞叶单病灶癫痫不同发作类型心率差值比较（次/min,±s）

注；与SPS比较，aP＜0.05；与CPS比较，bP＜0.05

发作类型 发作次数 心率差值SPS 6 11.7±18.3 CPS 22 34.6±27.0 CPS-G 33 75.4±34.1ab

表3 非颞叶单病灶癫痫不同发作类型心率差值比较（次/min,±s）

表3 非颞叶单病灶癫痫不同发作类型心率差值比较（次/min,±s）

注：与CPS比较，aP＜0.05

发作类型 发作次数 心率差值CPS 6 55.0±12.2 CPS-G 23 83.5±38.6a

四、局灶性癫痫结构性/代谢性病因亚组心率差值比较

局灶性癫痫不同病因心率差值变化由大到小排列顺序为：脑血管畸形＞软化灶＞肿瘤＞海马硬化＞脑炎＞FCD＞宫内窘迫＞结节性硬化，差异有统计学意义（P＜0.001），见表4。

表4 局灶性癫痫结构性/代谢性病因亚组心率差值的比较（次/min,±s）

表4 局灶性癫痫结构性/代谢性病因亚组心率差值的比较（次/min,±s）

病因 发作次数 基线心率 发作期最大心率 心率差值肿瘤 12 76.3±16.1 140.0±26.6 63.8±29.8结节性硬化 20 100.1±18.2 129.2±20.0 29.1±22.3软化灶 25 75.4±23.1 148.4±35.1 73.0±41.7海马硬化 26 76.0±21.8 139.6±31.4 63.6±35.3脑炎 24 69.8±8.9 127.7±26.1 58.0±28.6脑血管畸形 6 77.3±10.7 163.3±18.6 86.0±13.3 FCD 7 78.6±9.4 127.1±22.9 48.6±20.6宫内窘迫 9 86.7±5.0 120.0±20.0 33.3±5.0

五、局灶性癫痫发作期心率差值的危险因素分析

局灶性癫痫发作期心率差值与年龄呈正相关（r=0.312，P＜0.001），通过线性回归分析得出年龄和发作类型是局灶性癫痫发作期心率差值的独立危险因素，见表5。

表5 心率差值和不同参数的多重线性回归分析

讨 论

本研究通过对54例局灶性癫痫患者183次临床发作VEEG/ECG监测结果分析发现，176次临床发作伴有心动过速，较患者基础心率平均增加55.4次/min，7次临床发作无心率变化，未记录到发作时心动过速，其中心动过速占比96.2%。这与先前报道的癫痫发作时心动过速发生率在80%～100%相符。脑部癫痫样放电可引起心脏自主神经功能紊乱，出现心动过速、心动过缓甚至心脏停搏，严重时可引发致死性心律失常和心肌缺血改变。其确切机制可能是心脏自主神经的皮层调节中枢为岛叶，它与边缘系统和皮层下结构有广泛的神经联络，脑部频繁的癫痫样放电使调节心血管系统自主神经的皮层和皮层下结构受到影响。心脏自主神经尤其是交感神经处于过度兴奋状态，这种情况可直接导致心率增加和心律失常。此外，心脏自主神经反复过度的兴奋可导致心脏结构性损害。

女性平均基础心率高于男性平均基础心率，这是因为基础心率的性别差异与激素水平相关，这也可以解释同等的发作期最大心率情况下，女性的心率差值小于男性（见表1），因而女性心血管事件的发生率较男性患者低［6］。年龄≥18的癫痫患者较年龄＜18的癫痫患者心率差值更大，可见成人比未成年人更易发生心率增加，未成年人有一个更好的心肺功能保留，因而能更快的从心肺功能受损中恢复过来，这也解释了成人SUDEP的发生率比儿童SUDEP的发生率高10倍［7-9］。本研究睡眠期发作次数少于清醒期发作次数，这是由于长时间的清醒与人类大脑皮层电路的兴奋性稳定增加密切相关，在睡眠期得到重新平衡。睡眠期较清醒期基础心率值慢，睡眠期发作较清醒期发作心率差值大，在正常睡眠中，副交感神经相对处于兴奋状态，心率较在清醒状态时慢，癫痫一旦发作，自主神经由副交感神经兴奋状态迅速转变为交感神经兴奋状态，这时自主神经紊乱程度较在清醒状态时严重，癫痫发作时心率的波动幅度就明显增加，而且在睡眠中发作的癫痫其ECG异常率也明显增高，有时出现严重的心律失常［10］。CPS-G较CPS、SPS心率差值明显增大（P＜0.001），而SPS与CPS之间心率差值无统计学意义（P＞0.05），这是因为发作起始区周围皮层网络的不稳定和激活，包括边缘叶系统如岛叶、杏仁核、下丘脑等，将持续增加部分性癫痫泛化，痫样放电易累及自主神经向下的传出通路，尤其是增加交感神经张力，引起心率明显增加，严重时引起快速性心律失常，甚至SUDEP，故部分性继发全面性发作是SUDEP的一个高危因素。一项颅内脑电研究证实，两侧半球起始放电发作早期伴有明显的心动过速，部分性发作继发的全面性发作增加了心动过速的幅度和速度［11］。癫痫病程长较癫痫病程短的基础心率值慢，心率差值增大，因为癫痫病程持续时间长，发作期交感神经兴奋阈值降低，心率差值增大，故癫痫病程持续时间长也可能是SUDEP的一个危险因素。发作频率多（≥4次/月）较发作频率少（＜4次/月）基础心率值大，心率差值减小，与Ryu等［12］的研究结果GTCS发作频率是SUDEP的一个重要的危险因素不一致，这是由于最终的研究结果还受到发作类型等其他危险因素的影响所致。抗癫痫药物数量多较抗癫痫药物数量少或者不用药者基础心率大，心率差值更大，抗癫痫药物通过心律失常或者长QT间期综合征的方式损害心脏功能，可能导致SUDEP。从病因角度来看，结构性/代谢性癫痫比病因不明癫痫基础心率值慢，心率差值更大，故结构性/代谢性癫痫SUDEP发生风险更高。结构性/代谢性癫痫病因不同，发作期心率差值也就不同。结构性/代谢性癫痫亚组进一步分析癫痫发作期心率差值由大到小排列为脑血管畸形＞软化灶＞肿瘤＞海马硬化＞脑炎＞FCD＞宫内窘迫＞结节性硬化。通过Spearman相关分析得出，年龄与局灶性癫痫发作期心率差值呈正相关，通过线性回归分析得出，年龄、发作类型均是局灶性癫痫发作期心率差值的独立危险因素。

综上所述，年龄、睡眠期、部分继发全面性发作、癫痫病程持续时间长对局灶性癫痫患者发作期心率差值有影响，其中，年龄、部分继发全面性发作是局灶性癫痫发作期心率差值显著的独立危险因素。因而，发病早期及早控制癫痫发作，进一步避免部分性发作泛化为全面性发作可能对心脑联系的研究提供一定依据。