补中益气汤合右归丸加减联合VAD方案对多发性骨髓瘤脾肾阳虚证的疗效及周围神经病变的影响

吴泽云 颜梦群 毛小培

浙江省中医院 浙江 杭州 310006

随着新型靶向药物的使用，多发性骨髓瘤（MM）的临床总体预后有明显改善，但20%～30%患者的无进展生存期仍低于1.5年[1]。VAD化疗方案为MM的常用疗法，总反应率约为70%，但很少完全缓解，且会导致较高的周围神经病变[2]。中医疗法是治疗MM的有效途径，一般将本病归属于“骨痹”“虚劳”等范畴，患者常表现为脾肾阳虚之证，治以温补脾肾、通络消肿为主。笔者采用补中益气汤合右归丸加减联合VAD方案治疗脾肾阳虚型MM患者34例，获效良好，兹报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料：选自2017年1月至2020年6月间在浙江省中医院就诊的MM患者68例，随机分为观察组与对照组各34例。观察组中男22例，女12例；年龄49.5～64.0岁，平均 55.37±6.39岁；Durie-Salmon（DS）分期[3]：ⅢA期30例，ⅢB期4例；国际分期体系（ISS）分期[3]：II期25例，III期9例；骨髓瘤分型[3]：IgG型/轻链型/IgA型分别为18/6/10例。对照组中男19例，女15例；年龄50.0～63.5，平均55.44±6.41岁；DS分期：ⅢA期28例，ⅢB期6例；ISS分期：II期27例，III期7例；骨髓瘤分型：IgG型/轻链型/IgA型分别为20/5/9例。两组资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入标准：①符合2015年修订的MM诊治指南[3]标准；符合《肿瘤中医诊疗指南》[4]中脾肾阳虚证诊断标准：面色萎黄，纳呆食少，神疲体倦，畏寒怕冷，腰酸腿软，大便溏薄，小便清长，舌质淡、苔薄白，脉沉细。②年龄20～70岁；初发疾病者；签署《知情同意书》。

1.3 排除标准：伴肝、肾等严重原发性疾病；伴引起周围神经损伤的其他疾病或入组前已伴周围神经损伤；浆细胞肿瘤已演变为白血病者；对本研究治疗药物成分过敏；入组前3个月接受免疫抑制或化疗。

2 治疗方法

2.1 对照组：予VAD化疗方案治疗。长春新碱0.4mg/m2，1次/d，在第1～4d、第17～20d静脉滴注；阿霉素，10～20mg/次，1次/d，在第1～4d、第17～20d静脉滴注；地塞米松片，40mg/次，1次/d，口服，在第1～4d、第9～12d、第17～20d；以4周为1疗程，连续治疗3疗程。

2.2 观察组：VAD化疗方案同对照组，增加补中益气汤合右归丸加减内服，处方：黄芪25g，党参、山茱萸、山药、枸杞子各15g，白术、当归、菟丝子各12g，陈皮、杜仲、鹿角胶各10g，升麻、柴胡、炙甘草各9g，熟地黄20g，附子3g，肉桂6g；随症加减：身体重着等湿热偏重者，加苍术、黄柏各15g；大便干燥者加大黄9g；血瘀重者，加三棱、莪术、虻虫各6g。每日1剂，常规水煎2次混合药汁约350ml，分早晚内服，连续治疗12周。

3 疗效观察

3.1 观察指标：①临床疗效：参照2015年制定的MM周围神经病变诊疗共识[3]标准。完全缓解：血清尿免疫固定电泳的结果呈现阴性，软组织未见浆细胞瘤；骨髓中浆细胞≤5%。大部缓解：血清和尿免疫固定电泳的结果虽呈现阳性但血清蛋白电泳无M蛋白，或者血清M蛋白减少≥90%+每24h尿M蛋白低于100mg。部分缓解：血清M蛋白减少≥50%，24h尿M蛋白减少≥90%或者24h降至低于200mg；若血清、尿M蛋白不能被检测到，则受累与非受累游离轻链与间差值减少≥50%；若血清和尿中M蛋白及血清游离轻链都无法检测到，并且基线骨髓浆细胞比例≥30%，则骨髓内浆细胞数减少≥50%；若基线有软组织浆细胞瘤，则浆细胞瘤大小减少≥50%。疾病稳定：不符合完全缓解、大部缓解、部分缓解、疾病进展的标准。疾病进展：包括原发性、治疗中、治疗后3个阶段的疾病进展数。②脾肾阳虚证症状评分[5]：评价患者的面色萎黄、纳呆食少、神疲体倦、畏寒怕冷、腰酸腿软、大便溏薄、小便清长，按照正常、轻、中、重分别计分为0、2、4、6分。③周围神经病变：指标有感觉神经病变、运动神经病变、神经痛，根据MM周围神经病变诊疗共识[6]均按4级评定1、2、3、4级。

3.2 统计学方法：采用SPSS 21.0软件；计量数据以±s表示，相比采用t检验；计数资料以例数/率表示，相比行χ2检验；P＜0.05差异有统计学意义。

3.3 两组疗效比较：观察组和对照组的总有效率分别为91.18%、67.65%，观察组明显高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组疗效比较

3.4 两组脾肾阳虚证症状评分比较：治疗后，对照组脾肾阳虚证症状评分均明显增加，观察组均明显下降（P＜0.01），观察组明显低于对照组（P＜0.01）。见表2。

表2 两组脾肾阳虚证症状评分比较（±s，分）

表2 两组脾肾阳虚证症状评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.01；与对照组治疗后比较，#P＜0.01。

组别观察组34例数对照组小便清长4.54±0.49 2.33±0.28*#4.59±0.50 5.12±0.58*34时间治疗前治疗后治疗前治疗后面色萎黄4.90±0.55 2.49±0.30*#4.93±0.56 5.40±0.64*纳呆食少4.74±0.52 2.41±0.29*#4.79±0.53 5.37±0.64*神疲体倦4.89±0.55 2.55±0.31*#4.87±0.54 5.31±0.63*畏寒怕冷4.77±0.52 2.51±0.30*#4.80±0.53 5.11±0.58*腰酸腿软4.93±0.56 2.47±0.30*#4.97±0.57 5.28±0.62*大便溏薄4.64±0.51 2.37±0.29*#4.60±0.50 5.19±0.63*

3.5 两组周围神经病变发生率比较：观察组和对照组的周围神经病变发生率分别为26.47%和58.82%，观察组明显低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组周围神经病变发生率比较（例）

4 体会

MM的病机尚未明确，临床缺乏治愈方法，主要通过化疗、造血干细胞移植等控制病情，延长生存期，其中造血干细胞移植对MM的效果明确，可延长患者的生存时间，然而手术限制较多，患者的年龄、体质等均是影响因素，且手术费用高[7]。常用化疗方案总体效果欠佳，并均会引起周围神经病变等[8]。中医学认为，MM的病机之根本在肾，“肾主骨生髓”，以肾精亏虚尤其肾阳虚为主，肾阳为人体一身阳气之本，肾阳气亏虚久致髓海不足，难以化生精血，引起髓枯、经脉失养等，导致骨痹[9]。肾与脾之间存在“先天温养后天、后天滋养先天”的联系，脾之运化依赖肾阳的温煦推动，肾中精气亦赖于脾所运化的水谷精微充养[10]。故以温补脾肾、通络消肿之法得以标本兼治。

本组复合方中附子、肉桂、鹿角胶温补肾阳、填精补髓；熟地黄、枸杞子、山茱萸、山药四药能够滋阴益肾、养肝补脾，意在阴中求阳，辅助肾阳；菟丝子能补肝肾固精；杜仲补益肝肾、强筋壮骨；黄芪、党参、炙甘草、白术健脾益气；当归养血活血，助党参、黄芪补气养血；陈皮理气调中，使诸药补而不滞；少量升麻、柴胡升阳举陷，能升提下陷之中气；炙甘草调和诸药。上药合用，主要发挥温补脾肾、化瘀通络的作用。本项临床观察结果表明，补中益气汤合右归丸加减联合VAD方案治疗MM脾肾阳虚证起到更好的疗效，能进一步改善中医证候及减少周围神经病变。