原发性女性生殖系统淋巴瘤的诊治进展

顾凯月，任 颖

淋巴瘤是原发于淋巴结或结外淋巴组织中淋巴细胞的恶性肿瘤，发病部位广泛，几乎可发生于全身各部位。按照组织病理学改变，淋巴瘤可以分成霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma, HL)和非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin’s lymphoma, NHL)[1]；按照细胞来源，淋巴瘤可以分为T、B、NK细胞淋巴瘤[2]。据文献报道，原发性结外NHL患者约占淋巴瘤患者的30%[3]，而结外NHL仅有1.5%起源于女性生殖道[4-5]，占生殖系统恶性肿瘤的0.5%[6-7]。原发性女性生殖系统淋巴瘤(primary female genital system lymphoma, PFGSL)临床少见，主要发生在卵巢，其次是子宫颈，约占卵巢肿瘤的1%、子宫颈肿瘤的0.008%[8-9]。PFGSL最常见的组织学类型是弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)[10]；其次是滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)；NK/T细胞淋巴瘤少见，仅见个案报道[11]。PFGSL临床表现无特异性，与其他恶性肿瘤较难鉴别，易误诊。为提高对PFGSL的认识水平、规范诊断及治疗，本文现对PFGSL诊治的研究进展进行综述。

1 发病机制

近年PFGSL发病率逐渐增高，具体机制尚不清楚，但有学者认为PFGSL发病与以下几方面有关：(1)病毒感染，如人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)、EBV等[12]，HIV相关的淋巴瘤中最常见是DLBCL，其次是伯基特淋巴瘤。虽然HL未被认为是一种艾滋病相关性疾病，但在艾滋病毒感染者中的发病率增高[13-14]。文献报道有近一半的NHL女性患者已被确认为EBV阳性，表明EBV与NHL有关[15]。(2)淋巴细胞的恶性转化，有学者认为B淋巴细胞和T淋巴细胞只存在于卵巢皮质中，肿瘤来源于卵巢门部血管周围的淋巴细胞和卵巢内黄体附近的淋巴细胞[16-17]。另有学者认为，仅在妇科慢性炎症时卵巢门可见淋巴细胞聚集，淋巴细胞聚集可能发生恶性转化，引起原发性卵巢恶性淋巴瘤[18-19]。(3)自身免疫性疾病或免疫抑制治疗，有文献报道患者并发类风湿性疾病，如类风湿性关节炎均可增加患淋巴瘤的危险性[20]。(4)激素水平，有资料显示大多子宫内膜恶性淋巴瘤患者淋巴瘤的生长可能受到激素刺激的影响。女性生殖系统组织对于激素较为敏感，因此PFGSL的生长可能受到激素刺激[21]。(5)基因过表达，唐琼兰等[22]研究发现，Cyr61基因在女性生殖系统原发性DLBCL组织中过表达，具有促进该类肿瘤细胞增殖的作用。Cyr61基因表达上调可能是该类肿瘤重要的分子病理学特征之一。(6)基因突变，于宝华等[23]研究发现，DLBCL中的特殊类型 —— MCD型，以MYD88和CD79B基因突变为主要特征，提示MYD88和CD79B基因突变在DLBCL发生、发展、治疗及预后评估中可能具有重要作用。另有文献报道，合并先天性共济失调、继发于感染等均可增加患淋巴瘤的危险性[20]。

2 临床特点

PFGSL可发生于任何年龄，文献报道14～80岁均可发病，但以中老年女性居多，尤其是绝经后女性，好发年龄为40～50岁[24]。PFGSL临床表现多样，原发于阴道、子宫颈、子宫体的恶性淋巴瘤患者多以阴道异常排液、不规则出血、接触性出血及绝经后流血等就诊，也可以腹痛、腹胀为首发症状，与原发于该部位的其他恶性肿瘤相似；出血量通常较少。妇科检查可发现阴道肿块、无痛性结节、阴道壁增厚；子宫颈糜烂、肥大、子宫颈息肉样赘生物；子宫均匀性增大、质硬，质地似妊娠子宫，压痛(+)等[25]。原发卵巢恶性淋巴瘤：常表现为盆腔包块、腹胀或腹痛，也可以有子宫出血、闭经及尿频、尿急、肛门坠胀感、发热等全身症状为主要表现；也可出现胸水、腹水同时伴CA125水平升高等类似晚期卵巢癌的表现[25]。PFGSL常累及双侧卵巢，右侧发病高于左侧，与其他原发性卵巢恶性肿瘤表现相似[26]。结节性NHL通常表现为发热、盗汗、体重减轻等B型症状，而生殖器淋巴瘤较少出现上述症状[27]。

有文献报道女性生殖系统NHL常见肿瘤标志物有3种：血清CA125、LDH和β2-MG[25]。血清CA125、LDH和β2-MG的升高不仅与NHL分期、肿瘤增殖活性和肿瘤负荷有关[28-29]，还预示患者生存期降低。由于女性生殖系统淋巴瘤罕见，目前尚缺乏大样本资料证实。因此，未将CA125、LDH和β2-MG作为女性生殖系统恶性淋巴瘤的常规检查指标。

3 病理组织学及免疫表型

PFGSL的临床表现无典型性，影像学表现呈多样性，误诊率高。目前，PFGSL的诊断主要经病理组织学、免疫组化进行分型确诊，即镜下可见异型淋巴细胞，免疫组化检测肿瘤细胞B细胞标志物阳性。如怀疑有PFGSL的可能，应尽早行病理组织学及免疫组化检查；且适当的术前诊断可以减少手术范围和避免不必要的手术。

3.1 DLBCL临床上PFGSL的病理类型多为DLBCL，组织学表现为形态相对单一的弥漫大细胞浸润。肿瘤细胞直径为小淋巴细胞的4～5倍，形态多样，也可与中心母细胞、免疫母细胞形态相似，可见显著Reed-Sternberg样特征的多核细胞，数量适中的淡色细胞质，常为嗜碱性，细胞核呈卵圆形或圆形，染色质边集，可有泡状染色质，有单个或多个核仁[2]。免疫组化检测显示，肿瘤细胞B细胞标志物阳性。诊断DLBCL常规免疫组化标志物包括CD19、CD20、PAX5、CD3、CD5、CD79α、Cyclin D1、CD10、BCL-6、MUM-1、Ki-67；通常表现为CD19、CD20、PAX5均阳性，CD3阴性。建议DLBCL患者常规检测EBER，以鉴别EBV阳性DLBCL(非特指型)。

3.2 FL镜下可见FL由相对单形的大滤泡组成，这些滤泡合并且深入浸润间质，间隔紧密。滤泡巨噬细胞和有丝分裂少见。滤泡主要由小的核裂细胞组成，偶有大的无核裂细胞。诊断FL应常规检测的免疫组化标志物包括CD19、CD20、PAX5、CD3、CD5、CD10、BCL-2、BCL-6、CD21、CD23、Cyclin D1和Ki-67等。FL常存在t(14;18)易位及BCL-2蛋白过表达[30]。

3.3 伯基特淋巴瘤其临床少见，组织学表现为单一的中等大小的细胞群组成，细胞大小和形状均匀，细胞核呈圆形至卵圆形，染色质稍粗，有多个小核仁，胞质呈强碱性空泡状，含有中性脂肪。有丝分裂象常见，可见由巨噬细胞吞噬凋亡细胞碎片产生的“星空”现象[31]。伯基特淋巴瘤常发现MYC易位，如t(8;14)、t(2;8)和t(8;22)，其中最常见的是8号与14号染色体的相互易位。c-Myc蛋白的过表达能促进正常的淋巴细胞向肿瘤细胞转化。肿瘤细胞的B细胞标记呈阳性。伯基特淋巴瘤阳性定位于细胞膜，免疫表型：IgM、单一轻链、CD19、CD20、CD22、c-Myc、CD10和BCL-6均阳性，BCL-2、CD5、CD23、MUM-1和TdT均阴性。Ki-67增殖指数高，阳性率约100%[30]。

3.4 结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤其由非典型、中等大小的淋巴样细胞组成，细胞核不规则，胞质小至中等，胞核呈泡状。肿瘤细胞优先包围和侵袭血管，可见大部分坏死。典型的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤免疫表型：CD2、CD3、CD56、TIA-1、Granzyme B和EBV-EBER等与T细胞和NK细胞相关的抗原，CD20、CD79a、CD38和CD138常阴性[11]。

4 诊断与鉴别诊断

4.1 诊断女性生殖系统淋巴瘤多为系统性淋巴瘤的累及，PFGSL临床较罕见。女性生殖系统原发性NHL确诊依赖于临床表现、辅助检查和病理形态学、免疫组化及分子生物学检查。子宫颈细胞学检查通常阴性，可能是由于肿瘤起源于子宫颈间质，早期表面以上皮覆盖，不易获得肿瘤细胞所致。由于子宫颈NHL罕见，易误、漏诊。因此，对于子宫颈淋巴瘤的诊断应更加审慎。特别是B细胞淋巴瘤，一般呈弥散型，缺乏典型的形态学特征，与同部位低分化肿瘤难鉴别。在临床工作中，需进行全面的探查，紧密结合临床、辅助检查、病理形态学及免疫组化等。根据1988年Fox提出的原发性卵巢恶性淋巴瘤的诊断标准，Vang等进行修订，制定PFGSL的诊断标准：(1)以生殖系统病变为主要表现，且为首发症状；(2)生殖器官是唯一的结外受累部位；(3)外周血及骨髓无任何异常细胞；(4)若远处部位复发性淋巴瘤需与原发淋巴瘤相隔数月；(5)以往无淋巴瘤病史[2]。

4.2 鉴别诊断首先，PFGSL需与继发性淋巴瘤的播散鉴别，原发性结外NHL的5年生存率高达80%，而继发性NHL的5年生存率为33%[16]，需结合患者的临床表现、辅助检查等进行综合判断。此外，PFGSL还应与淋巴瘤样病变、女性生殖系统神经内分泌癌、黑色素瘤、无性细胞瘤、颗粒细胞瘤、卵巢上皮癌、未分化癌、原始神经外胚层肿瘤等鉴别[32]，免疫组化在鉴别诊断中起重要作用，可选用的标志物有Syn、CgA、S-100、HMB-45、CK、EMA、CD99、inhibin、CD45，结合患者血清AFP、HCG、PLAP及LDH等指标检查，可鉴别确诊[2,4,6,8-9,11]。

5 治疗及预后

5.1 治疗目前，PFGSL的治疗尚未有统一标准或预后的共识。女性生殖器官恶性淋巴瘤治疗原则以化疗及靶向为主，辅以放疗和手术治疗。手术切除病变仅局限于卵巢、子宫或外阴的肿瘤可提高患者生存率，但不能根治淋巴瘤。因此，手术以明确诊断为目的，不主张扩大手术范围。CHOP(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松龙)为常用的治疗方法，该方案具有两个优点：(1)防止微转移，(2)保留生育能力[27]。为避免肿瘤细胞耐药，可用表阿霉素、吡喃阿霉素、米托蒽醌代替阿霉素；可用异环磷酰胺代替环磷酰胺[33]。利妥昔单克隆抗体(美罗华)+CHOP可提高B-NHL治疗效果，可使有效率提高到95%[26]。卵巢淋巴瘤需遵循诱导、强化和巩固化疗的治疗原则。一般经3～4个疗程后临床症状可完全消失，但仍有许多亚临床病灶存在，需再巩固2～3个疗程，瘤体积较大者辅以放疗[34]。

5.2 预后生殖系统原发恶性淋巴瘤恶性程度高，预后差，PFGSL的5年生存率比结内淋巴瘤差，亦低于女性生殖系统其他恶性肿瘤[33]。首先，PFGSL中卵巢恶性淋巴瘤比其他部位预后差，常在诊断后半年至一年内死亡[6]，一般生存时间不超过3年[18]。其次是子宫颈，发生于阴道者预后较好。血常规、盆腔CT、CA125、LDH、β2-MG为重要的随访指标[25]。伴随LDH和(或)CA125增高的PFGSL提示患者预后差[2]。有文献报道VEGF表达上调者预后差，并与其临床分期有关[35]。PFGSL中DLBCL患者中枢神经系统复发率较高，推荐鞘内注射甲氨蝶呤行中枢神经系统预防性化疗[26]。

综上所述，PFGSL是一种罕见的结外淋巴瘤；临床表现无特异性，与生殖系统其他恶性肿瘤较难鉴别。目前，PFGSL的诊断与治疗尚待进一步规范。因此，在临床工作中需进行全面的探查，必要时行阴道镜和活检以明确诊断，考虑PFGSL的可能性。