伴黏液性上皮分化的卵巢高钙血症型小细胞癌1例

尹晓娜，袁 军，陈 豪

患者女性，26岁，因发现盆腔包块5天于2016年6月入院就诊。妇科检查示盆腔可触及直径约12 cm质硬包块，边界不清，有触痛。B超示子宫正常大小，右侧附件区见128 mm×112 mm×110 mm混合性回声，边界尚清。实验室检查：血钙浓度3.67 mmol/L (2.08～2.60 mmol/L)。行腹腔镜下右侧附件肿瘤切除术。术后辅助放、化疗3个疗程，随访至2020年1月未见肿瘤复发或转移。

病理检查眼观：右侧卵巢见肿物大小14 cm×12 cm×9 cm，切面质中，灰白、灰红色，囊实性，囊直径约1.5 cm。镜检：镜下肿瘤呈囊实性，实性区(约85%)瘤细胞呈弥漫片状、小梁状排列，其间夹杂大小不等的微囊或滤泡样结构，囊内常见嗜酸性分泌物(图1、2)；瘤细胞较小而一致，胞质稀少弱嗜酸性，核质比高；核圆形、卵圆形，略偏位；核膜清晰，染色质空泡状，可见小核仁，核分裂象活跃(28个/10 HPF)(图3)。实性区逐渐过渡为囊性，后者约占15%，囊肿被覆为子宫颈管样黏液高柱状上皮，核形态温和(图4)。肿瘤间质血管较丰富，片状可见凝固性坏死。免疫表型：瘤细胞SMARCA4/BRG1表达缺失(图5)，实性区瘤细胞弥漫表达WT1(图6)、CD99、p53，局灶表达PAX8、Calretinin和EMA，散在表达CK；肿瘤细胞INI-1表达无缺失，Ki-67增殖指数约40%；其余标志物均阴性。囊性区黏液柱状上皮弥漫表达CDX2、CK、CK7、ER及PR，局灶表达CK20。SMARCA4/BRG1和INI-1表达黏液上皮均未丢失，其余标志物均阴性。

病理诊断：卵巢高钙型小细胞癌伴黏液上皮分化。

讨论卵巢高钙型小细胞癌通常发生于40岁以下女性，发病高峰年龄为18～30岁，临床表现非特异性(腹部或盆腔肿物)，术前检查约2/3患者表现为高钙血症[1]。肿瘤总体预后差，早期肿瘤存活率约33%，进展期肿瘤大多数在2年内死于该疾病[1-2]。

瘤体通常较大，平均直径约15 cm；切面实性为主常伴不同程度的囊性变，有出血、坏死。镜下肿瘤以实性弥漫片状生长为主，常伴不同程度的巢、索状或梁状结构，约80%的病例可见特征性的扩张滤泡样结构，内容嗜酸性或嗜碱性分泌物[2]。瘤细胞相对均一，大小相对较一致，胞质稀少而染色质深，核分裂象活跃，常见坏死。约50%的肿瘤可见比例不等的大细胞分布，大细胞胞质丰富嗜酸性，核偏位，染色质空泡状伴明显的核仁，状似横纹肌样细胞，当肿瘤完全或大部分由这些细胞组成时，称为大细胞亚型卵巢高钙型小细胞癌[2]。其它较少见的形态学特征包括局灶的梭形细胞、多核细胞以及透明胞质[3]。约12%的卵巢高钙型小细胞癌中可见被覆黏液柱状上皮的囊肿或腺体形成，局灶或弥漫分布于肿瘤内，腺上皮表现从温和的黏液高柱状细胞到恶性的印戒细胞样细胞不等[2]。

免疫组化染色证实卵巢高钙型小细胞癌具有多重的分化属性，瘤细胞一般弥漫核表达WT1和p53，局灶或散在表达Calretinin、EMA、CK及CD10，少数可表达神经内分泌标志物和CD99，其余标志物一般阴性[1-3]。新近发现卵巢高钙型小细胞癌存在高度特征性的SMARCA4基因失活突变[1]，该基因编码的蛋白BRG1免疫组化表达缺失，可作为诊断和鉴别诊断卵巢高钙型小细胞癌高度敏感性和特异性的标志物[4]。

鉴别诊断：(1)黏液性囊性肿瘤伴肉瘤样附壁结节，以黏液性囊性肿瘤为肿瘤主体，附壁结节小，界限清楚，组织学多数类似于富于巨细胞的间变性癌，包括多形性和非典型梭形细胞以及破骨样巨细胞等[2-3]。(2)支持-间质细胞肿瘤伴异源性肠上皮分化，约20%可见肠上皮分化，大多数为胃肠型上皮，此时的支持-间质细胞肿瘤几乎总是中～低分化，存在中空或实性小管、性索样结构以及间质细胞，或出现局灶典型的高分化灶，符合支持-间质细胞肿瘤的诊断。免疫组化染色显示支持-间质细胞肿瘤几乎一致性的不表达EMA[3]。(3)腺肉瘤，良性腺体通常为浆液性或子宫内膜样腺体，肉瘤样成分常呈袖套样围绕腺体生长，组织学以梭形细胞肉瘤为主，伴或不伴异源性肉瘤分化[3]。