EBV阳性小B细胞非霍奇金淋巴瘤的研究进展

李小菊，李 昱，周凡琳，张 徽

1964年EBV首次由Epstein等[1]将非洲儿童Burkitt淋巴瘤细胞通过体外悬浮培养而建株，并在建株细胞涂片中用电镜观察到疱疹病毒颗粒而得名。EBV的感染传播通常是经口接触，如母亲咀嚼婴儿食物、共用餐具或者接吻；还可以通过性传播、输血、器官或骨髓移植。众多研究表明，约一半的5岁以下儿童和超过90%的成人有血清学EBV感染，多数患者在童年或青春期获得适应免疫力，无症状表现[2-3]。EBV可导致多种恶性肿瘤的发生，与多种淋巴瘤密切相关，尤其是B细胞谱系淋巴瘤。小B细胞非霍奇金淋巴瘤是由中、小B淋巴细胞构成的肿瘤，包括滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocyte lymphoma, SLL)、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)、边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphoma, MZL)、淋巴浆细胞淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma, LPL)等。患者以中老年发病多见，临床进展缓慢，多呈惰性，但可向侵袭性淋巴瘤转化，治疗后可缓解，但难以治愈。其临床表现、免疫表型以及遗传学上有差异[4]。目前，EBV相关的大B细胞淋巴瘤报道较多。本文总结国内外相关文献，将EBV阳性小B细胞非霍奇金淋巴瘤临床病理特征的研究进展进行综述。

1 EBV阳性FL

数据库显示免疫抑制(医源性和自身免疫抑制)或先天性免疫缺陷、移植以及年龄相关衰老，可能是EBV相关FL发生的原因[5,6-8]。FL是一种较常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，来源于淋巴结的生发中心，常见于中老年人。形态学特点主要是滤泡中心细胞和中心母细胞增生，多为滤泡样生长方式，也可有弥漫区域。根据中心母细胞数量将其分为3级(1级0～5个/HPF，2级6～15个/HPF，3级>15个/HPF)。其主要表达成熟B细胞免疫表型，如CD19、CD20、CD79a、CD10等。有研究发现CD5阳性的FL预后稍差[9]。有文献报道EBV阳性病例定义为每0.5 cm2中有10个以上EBER阳性肿瘤细胞核[10]。2001年Orlandi等[5]首次报道与EBV相关的FL，实验发现1例FL经多种传统化疗(BACOP、C-MOPP、CVP)后导致免疫抑制，可能出现未控制的EBV潜伏感染再激活，转变为具有侵袭性的EBV阳性非霍奇金淋巴瘤(弥漫大B细胞淋巴瘤)；该例出现脾脏多发坏死。2011年Koreishi等[6]报道1例同时发生FL、卡波西肉瘤、Castleman病(HIV阴性合并EBV和HHV-8感染)的患者，出现广泛锁骨上、胸廓、腹部和盆腔淋巴结肿大及轻度肝脾肿大，并有多种并发症，预后差。根据Mackrides等[7]的报道，EBV阳性FL发病率为2.6%(10/382)，平均年龄56岁(31～83岁)，与EBV阴性患者的平均年龄差异有显著性；其中EBV感染为潜伏期Ⅱ或Ⅲ型。EBV阳性与EBV阴性的FL患者在临床表现、形态学及免疫表型上类似，难以鉴别。研究发现EBV阳性区与CD30阳性区类似，均呈过表达。Mackrides等[7]回顾性分析7例患者不同时间活检结果，均显示疾病的分级进展；5例FL(2例为低级别FL)进展为弥漫大B细胞淋巴瘤，2例低级别FL进展为高级别FL。虽然EBV阳性FL发病率低，但其预示着疾病具有侵袭性和向弥漫大B细胞淋巴瘤或者更高级别转化的可能，提示EBER可以作为常规检测；但其并未分析EBV潜伏感染与FL发生、发展的关系。因此，需积累更多病例进一步分析EBV阳性FL的发病率，以及更多的前瞻性研究EBV在较低级别FL的意义及临床预后。

2 EBV阳性CLL/SLL

有研究发现EBV阳性CLL/SLL的发生可能是氟达拉滨和其他药物的联合使用导致长期T淋巴细胞减少，然后激活潜在的EBV感染所致[11]。CLL/SLL是一种成熟B细胞克隆增殖性肿瘤，多数为惰性肿瘤，好发于老人，主要由中、小细胞构成。临床表现为白血病时称为CLL，而以髓外受累如淋巴结肿大为主要表现时称为SLL。因此，CLL和SLL是同一种疾病的不同表现。CLL/SLL可伴有浆细胞分化，也可出现高度恶性转化细胞(包括免疫母细胞样细胞、中心母细胞样细胞和RS样细胞)。CLL/SLL典型的免疫表型为CD20、CD22、CD23及CD79a弱表达，经典型CLL还可异常表达T细胞标记CD5和CD43，但CD10、Cyclin D1均阴性[12]。约77.8%的CLL/SLL患者存在细胞遗传学的异常[13]。CLL/SLL虽然是惰性淋巴瘤，但也可以向霍奇金淋巴瘤(以经典型及混合型常见)或浆母细胞淋巴瘤进展。有研究报道EBV感染在转化中起介导作用[14-18]。1992年Momose等[14]报道13例具有RS样细胞的CLL/SLL在EBV介导下可能转化为霍奇金淋巴瘤，结果显示13例中有3例在首次诊断中发现RS样细胞；有4例在未出现RS样细胞前为低级别淋巴组织增生性病变。13例中有12例RS样细胞经原位杂交发现含有EBV RNA，但周围肿瘤样淋巴细胞的EBV RNA均阴性；有2例RS样细胞均表达CD20和CD15，其余只表达两者之一。在CD15阳性病例中，有3例显示继发性播散性霍奇金淋巴瘤。在12例EBV阳性患者中，RS样细胞均表达EBV潜伏蛋白-1，提示EBV感染可能是CLL/SLL中RS样细胞发生的关键致病因素。1997年Petrella等[15]报道2例无免疫抑制的CLL/SLL转化为霍奇金淋巴瘤，经免疫组化及原位杂交检测RS样细胞中EBV阳性，因此更进一步证明EBV与CLL/SLL转化为霍奇金淋巴瘤有关。2006年Tsimberidou等[16]报道32例CLL/SLL进行骨髓EBV RNA检测，结果发现有12例含有EBV RNA(有9例仅有散在粒细胞或淋巴细胞观察到EBV RNA)。该研究发现Rai 2-4期的患者EBV RNA检测率高于Rai 0-1期，说明可识别的EBV RNA在Rai晚期患者中更为常见。EBV阳性患者的乳酸脱氢酶(LDH)水平较高以及有生存期缩短的趋势。因此，需积累更多病例去评估EBV在CLL/SLL中的预后价值及作用。

3 EBV阳性MZL

文献报道EBV阳性MZL的发病因素与移植可能有关联[19-25]。MZL包括结内MZL、结外黏膜相关淋巴组织淋巴瘤以及脾MZL；主要由边缘区细胞、单核细胞样B细胞、小淋巴细胞、浆细胞以及转化大细胞组成。三者在临床特征及病理组织学方面均有差异，免疫组化表达成熟B细胞免疫表型，无特征性免疫表型及遗传学异常。近年有文献报道在移植后出现单形性EBV阳性MZL，尤其是结外黏膜相关淋巴组织淋巴瘤，较少在其他形式的免疫缺陷中发生。2018年Gong等[19]发现10例EBV阳性MZL，9例发生在结外，1例发生在结内。2例出现在实体器官移植后，其他包括免疫抑制前的化疗以及先天性免疫缺陷。形态学特征：1例结内患者表现为单核样细胞结节，细胞核圆形到椭圆形，染色质紧密，胞质染色浅，结节周围有残留的皮质旁T细胞，缺乏正常滤泡结构。9例结外患者均表现为更明显的浆细胞样分化，一般与邻近区域的小淋巴细胞(6例)或单核样细胞(3例)组成的细胞片或聚集有关。9例结外患者中有7例具有两相模式：浆细胞样细胞与邻近的小淋巴细胞或单核样细胞分离；其余2例结外患者则表现为浆细胞样成分和小淋巴细胞成分混合，呈多形性细胞成分。10例EBV阳性MZL均具有其他B细胞成分，多为单核样细胞或小淋巴细胞；未显示坏死或明显凋亡活性。文献报道移植后相关的EBV阳性MZL通常对免疫抑制减弱有反应[20-21，26]，对EBV阳性MZL的诊断至关重要，未来仍需积累数据进一步分析EBV阳性MZL的临床病理学特征。

4 EBV阳性MCL

目前与EBV相关的MCL文献报道较少，多为个案报道。国内文献分别于2007、2012年报道成功建立了SP49/EBV、SP53/EBVMCL株[27-28]，可成为研究体内EBV潜伏感染的良好模型。2007年Higuchi等[29]报道1例传染性单核细胞增多症(infection mononucleosis, IM)患者发展为EBV阳性MCL(母细胞型)，预后差，中位生存期1～2年，患者有蚊虫叮咬史。除此例外，还有3例文献报道诊断MCL也有蚊虫叮咬史[30-32]，在淋巴瘤细胞中均检测到EBV。EBV是IM的典型病原，有时与慢性活动性EBV感染有关[33]。2003年Terasawa等[34]报道1例MCL，时隔8年出现EBV感染(此前并未感染EBV)，转化为侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤。现有文献多为个案报道，还需积累更多数据进一步分析EBV阳性MCL的特征。

5 结语及展望

各类型的EBV阳性小B细胞非霍奇金淋巴瘤在发病因素、临床表现、病理组织学特征、免疫表型以及遗传学上均有差异，但其发病因素可能与医源性免疫抑制以及移植关系密切。EBV阳性小B细胞淋巴瘤的发病率低，缺乏大样本报道。研究发现小B细胞非霍奇金淋巴瘤疾病的发生、进展及转化与EBV感染有关。由于各类型的EBV阳性小B细胞淋巴瘤报道少见，尤其是EBV阳性MCL缺乏大数据筛查，因此单个报道的独立病例可能存在偏差，不具有较强的代表性。所以在未来的研究中可以累积病例进一步分析EBV阳性MCL的临床病理学特征。