芪胶升白胶囊防治肺癌化疗所致白细胞减少症（气血两虚证）多中心、随机对照临床研究

2021-12-16吕丽媛吕鹏段赟杨国旺李琦吴万垠侯丽

世界中医药 2021年19期

吕丽媛吕鹏段赟杨国旺李琦吴万垠侯丽

摘要目的：觀察芪胶升白胶囊防治肺癌化疗所致白细胞减少症（气血两虚证）的疗效和安全性。方法：选取2015年12月至2018年1月在北京中医药大学东直门医院、甘肃省肿瘤医院、首都医科大学附属北京中医医院、上海中医药大学曙光医院、广东省中医院就这的肺癌化疗患者171例，应用随机双盲、安慰剂对照、中央随机、多中心竞争入组的方法，将符合诊断标准的患者随机分成观察组和对照组，疗程21 d。以白细胞（WBC）、中性粒细胞计数与分度为主要的疗效指标，以中医证候与症状积分为次要疗效指标，以谷草转氨酶（GOT）、谷丙转氨酶（GPT）、尿素氮（BUN）、血肌酐（CRE）、红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）为安全性指标，治疗结束后统计疗效。结果：观察组患者访视点5WBC检测值与访视点1时比较，差异有统计学意义（P<0.05），表明芪胶升白胶囊、安多霖胶囊均有防治化疗后WBC减少的效果，芪胶升白胶囊具有明显的提升患者外周血WBC下降作用;2组患者访视点2外周血WBC分级比较，差异有统计学意义（P=0.018 2），表明芪胶升白胶囊具有防治化疗导致的外周血WBC分级下降效果。2组患者治疗后中性粒细胞各访视点组内、组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），表明芪胶升白胶囊、安多霖胶囊均有防治化疗后中性粒细胞下降效果。2组患者中医证候与症状基线减访视5组内差值比较，差异有统计学意义（P<0.01）;中医证候与症状基线减访视5组间差值比较，证候总积分（P=0.017）、神疲乏力（P=0.012）、面色萎黄（P=0.004）、心悸失眠（P=0.05）等单项症状差异有统计学意义（P<0.05），表明观察组在改善中医证候总分以及神疲乏力、面色萎黄、心悸失眠等单项症状方面观察组优势明显。在临床试验过程中，2组患者未出现严重不良反应或不良事件，也未发现2组患者治疗后RBC、Hb、PLT、GOT、GPT、BUN、CRE等指标异常情况。结论：芪胶升白胶囊、安多霖胶囊均有防治化疗白细胞减少效果，并能够明显临床症状。其中，芪胶升白胶囊具有防治患者外周血WBC分级下降效果，且无不良反应，对外周血、肝肾功能等无明显影响。

关键词芪胶升白胶囊;肺癌;化疗;白细胞减少症;气血两虚证;随机;对照;临床研究

Abstract Objective：To observe the efficacy and safety of Qijiaoshengbai Capsules in preventing and treating leukopenia（qi and blood deficiency syndrome） caused by chemotherapy of lung cancer.Methods：A total of 171 lung cancer chemotherapy patients who were treated in Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Gansu Provincial Cancer Hospital，Beijing Chinese Medicine Hospital Affiliated to Capital Medical University，Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine from December 2015 to January 2018 were selected.Methods of randomized double-blind，placebo-controlled，central randomized，multi-center competition enrollment were used to randomize patients who met the diagnostic criteria to treatment and control groups，and they were given the treatment of a double-blind period of 21 days.The main efficacy indicators were white blood cell（WBC） and neutrophil count and indexing.TCM syndromes and symptoms scores were secondary efficacy indicators.Glutamic oxaloacetic transaminase（GOT），glutamate-pyruvate transaminase（GPT），urea nitrogen（BUN），serum creatinine（CRE），red blood cell（RBC），hemoglobin（Hb） and platelets（PLT） were used as safety indicators，the efficacy was counted after treatment.Results：The WBC detection value at visit point 5 of the treatment group was compared with that at visit point 1，and the difference was statistically significant（P<0.05），indicating that Qijiaoshengbai Capsules and Anduolin Capsule both had the effect of preventing and treating WBC reduction after chemotherapy.Qijiaoshengbai Capsules had obvious function of increasing the decrease of WBC in patients′ peripheral blood.WBC grading of peripheral blood at visit point 2 of the two groups of patients were compared，the difference was statistically significant（P=0.018 2），indicating that Qijiaoshengbai Capsules had the effect of preventing and treating the decline of peripheral blood WBC grading caused by chemotherapy.After treatment，the neutrophils of the two groups were compared at each visit point within and between the groups，and there was no statistically significant difference（P>0.05），indicating that Qijiaoshengbai Capsules and Anduolin Capsules both had the effect of preventing and treating neutrophil decline after chemotherapy.The baseline of TCM syndromes and symptoms of the two groups minus the difference within the 5 visit groups were compared，and the difference was statistically significant（P<0.01）.The baseline of TCM syndromes and symptoms of the two groups minus the difference between the 5 visit groups were compared，differences of the total scores of the TCM syndromes（P=0.017），Shenpi fatigue（P=0.011 7），and pale complexion（P=0.004），palpitations and insomnia（P=0.05） and other single symptoms were statistically significant（P<0.05），indicating that the treatment group had obvious advantages in improving TCM syndrome and Shenpi fatigue，pale complexion and palpitations and insomnia and other single symptoms.During the clinical trials，there were no serious adverse reactions or events in the two groups of patients，and no abnormalities in the RBC，Hb，PLT，GOT，GPT，BUN，CRE and other indicators were found in the two groups after treatment.Conclusion：Qijiaoshengbai Capsules and Anduolin Capsules both have the efficacy of preventing and treating leukopenia after chemotherapy and obviously improving the clinical syndrome.And Qijiaoshengbai Capsules has the effect of preventing and treating patients′ peripheral blood WBC grading decline，and has no adverse reactions，and has no obvious effect on peripheral blood，liver and kidney functions，etc.

Keywords Qijiaoshengbai Capsules; Lung cancer; Chemotherapy; Leukopenia; Qi and blood deficiency syndrome; Random; Control; Clinical Study

中图分类号：R285.6;R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.19.019

肺癌是原发性支气管肺癌（Primary Bronchogenic Carcinoma）的简称，发病率在世界范围内均呈逐年快速上升之势。我国是肺癌特别是非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）发病率最高的国家之一[1]。有关资料显示，北京、上海、天津等大城市肺癌发病率已占恶性肿瘤首位，已经构成严重威胁人类健康的重大疾病[2]。目前，除早期原发性肺癌可手术根治外，多数肺癌患者需要化疗作为临床治疗的重要支撑。临床实践证明，化疗在减轻肿瘤负荷、消除手术后残留微小病灶及干预肿瘤并发症等方面给患者带来一定的临床受益[3-4]。但同时化疗可以导致诸多负面影响，如骨髓抑制[5]、肝肾功能损害、胃肠道不良反应等，其中化疗后骨髓抑制引起患者外周血象下降是影响化疗顺利实施以及难以提高肺癌临床疗效的关键，因此探索能够防治化疗后骨髓抑制的有效措施或药物至关重要。为此，课题组在承担的国家科技重大新药创制专项《苗药芪胶升白胶囊技术改造及再评价研究》中，进行了芪胶升白胶囊防治肺癌化疗所致白细胞减少症（气血两虚证）的多中心、随机对照的临床探索性研究。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 病例分布依据临床试验方案规定的病例纳入标准，严格按照临床试验方案规定的随机方法与过程，选取2015年12月至2018年1月在北京中医药大学东直门医院、甘肃省肿瘤医院、首都医科大学附属北京中医医院、上海中医药大学曙光医院、广东省中医院就这的肺癌化疗患者171例作为研究对象，按照方案诊断标准，竞争入组168例。经反复检查并核对临床试验资料后，剔除7例，脱落23例，脱落病例中，失访11例、领药后拒服9例、拒绝复查1例、严重腹泻1例、严重皮疹1例。剔除与脱落病例共计30例，占全部病例的17.86%，符合脱落率控制在20%以内的临床设计要求。除外剔除病例最终进入全分析集（FAS）161例。其中，观察组109例，对照组52例。经2次揭盲后进入PPS分析集138例。其中观察组98例，对照组40例。

1.1.2 人口学资料共有161例患者进入FAS分析集，其中，观察组109例，对照组52例。1）性别：观察组中男77例，占70.64%，女32例，占29.36;对照组中男38例，占73.08%，女14例，占26.92%。2）年龄：观察组平均年龄（58.64±9.66）岁，对照组平均年龄（57.77±10.37）岁，2组患者比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.1.3 基线资料 2组患者入组时肺癌临床分期、病灶部位、病例类型病情基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准原发性肺癌诊断按照《原发性肺癌诊疗规范（2011年版）》[6]。

1.2.2 中医辨证标准参考《中药新药临床研究指导原则》[7]拟定“气血两虚证”辨证标准。主症：神疲乏力，气短懒言;次症：头昏眼花，面色萎黄，恶风自汗，心悸失眠;舌脉象：舌质淡嫩，舌苔薄白，脉象细弱。具备主症2项，次症1项以上，结合舌脉即可诊断“气血两虚证”。

1.3 纳入标准 1）经影像学以及病理组织学或细胞学确诊的肺癌;2）年龄18～75岁，性别不限;3）生命质量：KPS评分≥60分;4）预计生存期≥3个月;5）能够按规定完成1周期含铂二药（顺铂或卡铂）联合化疗;6）化疗前白细胞≥3.5×109/L;7）中医辨证为气血两虚证;8）無合并其他严重疾病（心、肝、肾、血液病）病史;9）自愿接受临床研究，并签署知情同意书。

1.4 排除标准具备下列任意1项者予以排除：1）年龄<18岁或>75岁;2）骨髓转移;3）化疗前合并有心、肝、肾等严重疾病;4）妊娠或哺乳期妇女;5）精神病患者;6）既往治疗史中发现用药依从性差者。

1.5 脱落与剔除标准出现下列情况之一可考虑受试者从临床研究中退出：1）治疗过程中发现有不符合入选条件者;2）在临床研究过程中，发生严重不良事件或发生并发症或特殊生理变化不宜继续接受试验者;3）受试者主动要求退出临床研究，或受试者在未完成全部治疗前不再接受用药或检测者;4）研究者未执行临床研究方案。

1.6 研究方法

1.6.1 设计方案按照药品临床试验管理规范（Good Clinical Practice，GCP）规范，采用随机双盲、安慰剂对照、多中心临床试验原则。各临床试验中心严格按照临床试验方案规定的各项诊断、疗效标准以及相关操作规范（SOP）[8]，将符合入选标准的患者通过中央随机分组，并进行1个化疗周期（含铂类二药联合化疗方案）的双盲期治疗（21 d）。研究者将在入组前3 d内（访视点1）、化疗第5天（访视点2）、化疗第10天（访视点3）、化疗第15天（访视点4）、化疗第20天（访视点5）对患者进行访视，采集供有效性和安全性评估的各种数据，记录在病例观察表（CRF）中。临床试验结束以及临床试验数据锁定后，进行第1级揭盲，以字母A或B确定各组病例所对应的组别;统计学结束后，进行第2级揭盲，确定观察组或对照组。本研究经北京中医药大学东直门医院伦理委员会审批并通过（伦理审批号：ECSL-BDY-2015-08）

1.6.2 用药方案

1.6.2.1 治疗给药观察组给予芪胶升白胶囊（0.32 g/粒，贵州汉方制药有限公司生产，批号：1502164），4粒/次，3次/d;同时给予安多霖胶囊模拟剂（0.32 g/粒，贵州汉方制药有限公司，批号：1502126），4粒/次，3次/d。对照组给予安多霖胶囊（0.32 g/粒，福州阿多拉制药有限公司生产，批号：150201），4粒/次，3次/d;同时给予芪胶升白胶囊模拟剂（0.32 g/粒，贵州汉方制药有限公司生产，批号：1502112），4粒/次，3次/d。2组患者均连续给药20 d，并确定化疗前3 d内、化疗第5天、化疗第10天、化疗第15天、化疗第20天5个访视窗，第21天收集患者临床资料。

1.6.2.2 合并用药在临床研究过程中，对合并用药规定如下：1）不使用如升白胺、利可君等提升白细胞的西药;在白细胞（WBC）低于2.0×109/L或中性粒细胞低于1.0×109/L时使用rhG-CSF2.5 μg/（kg·d），连续使用3 d，复查血常规，如WBC高于4.0×109/L则停用，否则继续应用。在WBC低于1.0×109/L或中性粒细胞低于0.5×109/L时使用rhG-CSF5 μg/（kg·d），连续使用3 d，复查血常规，如WBC高于4.0×109/L则停用，否则继续应用。2）原则上不用其他中成药以及明确标注具有升高WBC作用的单味中药和注射剂。3）血小板（PLT）低于50×109/L时使用白细胞介素-11，PLT高于100×109/L时停用白细胞介素-11，PLT低于25×109/L时输注PLT，血红蛋白（Hb）低于65 g/L则输血，每次输注悬浮红细胞2个单位。3）针对其他疾病和（或）不良事件治疗的药物，如抗感染、止吐、镇痛、纠正贫血等药物，应详细记录在CRF表内，包括用药原因、药名、用量、使用次数、时间和转归等[6]。

1.7 观察指标

1.7.1 主要指标重点评价白细胞（WBC，含中性粒细胞）疗效。分度标准：参照美国国家癌症协会（NCI）常见毒性标准（CTC）分级（版本4.03），将WBC（含中性粒细胞）减少分为4度。见表2。

1.7.2 次要指标主要评价中医证候与单项症状与体征。参考《中药新药临床研究指导原则》（试行）[7]，拟定中医症状积分标准。按症状无以及轻、中、重度分为4级。见表3。

1.7.3 安全性评价统计Hb、PLT、谷草转氨酶（GOT）、谷丙转氨酶（GPT）、尿素氮（BUN）、血肌酐（CRE）等指标的变化。

1.8 疗效判定标准

因该项目研究治疗时间仅为21 d，只能评价短期治疗效果。参照《新药（西药）临床研究指导原则》[8]，拟定WBC与中性粒细胞减少症治疗效果。2组患者治疗前后WBC与中性粒细胞减少数的均值组内比较，差异有统计学意义为治疗有效，差异无统计学意义为治疗无效;组间比较，差异有统计学意义确定治疗有效。

1.9 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。其中计数资料以百分率表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，不符合正态分布的变量采用Wilcoxon秩和檢验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者主要指标治疗前后比较

2.1.1 2组患者治疗前后白细胞计数比较访视点1（FAS）分析集2组患者WBC计数比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性;但访视点1（PPS）分析集2组患者WBC计数比较，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后各访视点2组患者组内、组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组访视点5与访视点1WBC计数检测值比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.1.2 2组患者治疗前后外周血白细胞分级比较治疗前2组患者外周血白细胞减少分级（FAS、PPS分析集）比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。随着化疗方案的实施，患者白细胞分级有由轻度向重度发展的趋向，其中访视点22组患者外周血白细胞分级比较，差异有统计学意义（P=0.02）。观察组集中在正常与1级水平之间，而对照组Ⅱ级病例数明显增加，表明观察组在访视点2即具有了防治化疗导致患者外周分级下降的效果。见表5。

2.1.3 2组患者治疗前后外周血中性粒细胞计数比较访视点1（FAS、PPS）分析集2组患者外周血中性粒细胞数比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后各访视点2组患者组内、组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表6。

2.1.4 2组患者治疗前后外周血中性粒细胞分级比较 2组患者治疗前外周血中性粒细胞减少分级（FAS、PPS分析集）比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。随着化疗方案的实施，患者白细胞分级有由轻度向重度发展趋向;治疗后各访视点2组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表7。

2.2 2组患者次要疗效指标比较因访视点1、访视点5时间点，2组患者中医证候总积分、单项症状与体征（FAS、PPS）评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。2组患者中医证候与症状基线减访视5组内差值比较，差异有统计学意义（P<0.01）。2组患者中医证候与症状基线减访视5组组间差值比较，中医证候总积分（P=0.02）、神疲乏力（P=0.01）、面色萎黄（P=0.00）、心悸失眠（P=0.05）差异均有统计学意义（P<0.05）。见表8。

2.3 2组患者安全性指标检测结果比较

在临床试验过程中，尚未观察到2组患者有严重不良反应或不良事件。

2.3.1 外周RBC、Hb与PLT 2组患者治疗前后RBC、Hb、PLT均在正常范围内，检测指标组内、组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表9。

2.3.2 肝肾功能 2组患者治疗前后GOT、GPT、BUN、CRE四项指标检测值均在正常范围，故只列出访视点5减基线值组间差值，并进行比较。见表10。

3 讨论

在正常生理状态下，外周Hb、WBC、PLT都源于骨髓造血干细胞。造血干细胞活性或功能正常，就会源源不断地补充机体因生理需要所消耗的血细胞[9]。骨髓抑制通常是指骨髓造血干细胞活性下降或生成不足，导致循环血流中Hb、WBC、PLT减少或缺乏[10]。在临床实际中，骨髓抑制可由多种因素引发，其中恶性肿瘤的化学治疗和放射治疗是骨髓抑制常见因素，特别是化疗除治疗恶性肿瘤外，且对骨髓快速分裂的造血细胞具有高度亲和性，无选择的杀伤常导致骨髓抑制[11]。骨髓抑制是多数化疗药的常见毒性反应，临床较常见的药物如阿霉素、泰素、卡铂、异环磷酰胺、长春碱类等，这些药物引起骨髓抑制后，患者外周血细胞数量减少或质量下降，会并发不同程度的贫血、出血和感染。这些并发症的出现，限定了化疗疗程的间隔时间，3度和4度骨髓抑制不仅会影响化疗效果，也会导致患者生命质量下降，医疗费用上涨。因此，根据化疗后骨髓抑制发生规律，及早进行相应处理是提高化疗效果与患者生命质量以及降低医疗费用的关键。但目前针对Ⅲ度以上的WBC减少与粒细胞缺乏才可以使用，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）使用目的在于迅速提升患者外周白细胞数，预防或减少感染发生率，以及创造条件以便患者按时进行化疗[12]。对轻度的WBC减少与粒细胞缺乏现有西药治疗有限，而且疗效差。故探索具有明确疗效的中成药防治方法，将治疗时间点前移，以体现中医学“以防为主，防治结合”的“治未病”思想[13]。

芪胶升白胶囊是苗族民间传统验方，由大枣、血人参、黄芪、阿胶、当归、苦参、淫羊藿七味道地药材组成。方中血人参微苦、辛、温，归肺、脾经，具有补气养血、滋阴补肾之功;阿胶甘、平，归肺、肝、肾经，功效滋阴补血、润燥、止血。血人参、阿胶二药合用，益气补血，为方中君药。黄芪甘，温，归肺、脾、肝、肾经，具有益气固表、化生血液功效;归辛、温，归肝、心、脾经，具有活血补血、调经止痛、润燥滑肠功效;淫羊藿辛、甘、温，归肝肾经，具有补肾阳、强筋骨功效。黄芪、当归、淫羊藿三药合用，协助君药健脾益肾，益气补血，为方中臣药。苦参苦、寒，归心、肝、胃、大肠、膀胱经，功效清热燥湿，一则利用其寒凉特点，以制血人参、黄芪、当归温热之性;二则利用其燥湿功效，防治阿胶滋腻药性，为方中佐药。大枣甘、温，归脾、胃经，具有健脾和胃、益气生津、养血安神、调和营卫、解毒的功效，为方中使药。全方诸药共奏调理五脏、补益气血的功效，治疗WBC减少与粒细胞缺乏症符合方证对应理论[14]。对照药安多霖胶囊为保密品种，说明书中明确标定有“益气补血、扶正解毒”，主要用于治疗放、化疗引起的WBC减少，免疫功能下降见气血两虚证者。根据对照药遴选原则，芪胶升白胶囊、安多霖胶囊2种剂型、功效完全一致，目前是中成药治疗WBC减少症的首选品种。基于此，我们在临床方案中，采用了非劣效（等效）设计方法，观察芪胶升白胶囊治疗WBC减少与粒细胞缺乏症有效性与安全性。

在该项临床试验中，采用了中央随机入组，安慰剂双盲对照，多中心竞争入组方法进行了规范的临床试验。研究结果显示：观察组访视点5与访视点1WBC检测值比较，差异有统计学意义（P<0.05），表明芪胶升白胶囊、安多霖胶囊均有防治化疗后WBC降低效果，而芪胶升白胶囊提升患者外周血WBC作用明显。访视点2患者外周血WBC分级2组患者比较，差异有统计学意义（P=0.02），表明芪胶升白胶囊具有防治化疗导致患者外周分级下降效果。治疗后中性粒细胞各访视点2组患者组内、组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），表明芪胶升白胶囊、安多霖胶囊均有防治化疗后白细胞下降效果。2组患者中医证候与症状基线减访视点5组内差值比较，差异有统计学意义（P<0.01）。中医证候与症状基線减访视5组间差值比较，证候总积分（P=0.02）、神疲乏力（P=0.01）、面色萎黄（P=0.00）、心悸失眠（P=0.05）等差异有统计学意义，表明在改善中医证候总分以及神疲乏力、面色萎黄、心悸失眠等单项症状方面观察组优势明显。在临床试验过程中，尚未观察到2组患者出现严重不良反应或不良事件，未观察到2组患者治疗后RBC、Hb、PLT、GOT、GPT、BUN、CRE检测值异常情况。因此可以认为，芪胶升白胶囊、安多霖胶囊均有防治化疗白细胞减少效果，并能够明显改善临床症状，其中芪胶升白胶囊具有防治患者外周血WBC分级下降效果，且无不良反应，对外周血及肝肾功能均无明显不良影响。

由于课题执行时间较短，尚不能按照化疗后WBC减少标准进行临床试验方案设计，也未能按照化疗后WBC减少症疗效标准统计疗效;同时，对所观察病例未进行随访，尚不能判定用药后WBC计数维持时间。以上问题有待进一步临床验证。

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