基于磁共振氢谱探讨交泰丸改善2型糖尿病非酒精性脂肪肝的临床疗效

聂可馨 黄召谊 徐丽君 巩静 董慧 陆付耳

摘要 目的：采用磁共振氢谱观察交泰丸治疗2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪肝的临床疗效。方法：选取2009年10月至2010年3月华中科技大学同济医学院附属同济医院收治的T2DM患者40例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组20例，2组均给予西医基础治疗，观察组同时加用交泰丸口服治疗，比较2组患者治疗12周前后的一般情况、血糖水平、血脂水平、肝功能的改变，采用磁共振氢谱法比较2组肝脏脂肪含量的差异。结果：治疗前2组患者人口学资料及生化指标、肝脏三酰甘油（TG）含量差异均无统计学意义（均P<0.05）;12周后，与治疗前比较，观察组腰围、腰臀比、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、血清胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、TG和肝脏TG含量均显著下降（均P<0.05），对照组除肝脏TG含量显著增高（P<0.05）外其他指标均未发生明显改变。结论：交泰丸可以改善T2DM合并非酒精性脂肪肝患者胰岛素抵抗，调节糖脂水平，改善肝脏脂肪沉积。

关键词 交泰丸;2型糖尿病;非酒精性脂肪肝;磁共振氢谱

Abstract Objective：To observe the clinical effect of Jiaotai pills on type 2 diabetes mellitus with nonalcoholic fatty liver disease by means of magnetic resonance hydrogen spectroscopy.Methods：There were 40 patients with type 2 diabetes，who were admitted to Tongji Hospital from October，2009 to March 2010，randomly divided into a Jiaotai pill treatment group and a control group.They both received basic treatment of western medicine，but the treatment group was offered Jiaotai pills.The general health status，blood glucose level，blood lipid level，liver function of the two groups were observed before and after 12 weeks oftreatment.Liver fat content of the two groups were also obtained with magnetic resonance hydrogen spectroscopy.Results：Before treatment，there was no significant difference in demographic data，biochemical indexes and liver triglyceride content between the two groups.Twelve weeks later，waist circumference（WC），waist to hip ratio（WHR），fasting plasma glucose（FPG），2 h postprandial blood glucose（2 h PBG），hemoglobin A1c（HbA1c），fasting insulin（FINS），total cholesterol（TC），（LDL-C），Triglyceride（TG） and hepatic triglyceride content（HTC） in Jiaotai pill group were significantly decreased（P<0.05），while in control group HTC was significantly increased（P<0.05）.Conclusion：Jiaotai pill can improve insulin resistance，regulate glucose and lipid levels and improve liver fat deposition in type 2 diabetes patients with nonalcoholic fatty liver disease.

Keywords Jiaotai pill; Type 2 diabetes mellitus ; Nonalcoholic fatty liver disease;Magnetic resonance hydrogen spectroscopy

中圖分类号：R587.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.19.003

糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是由遗传因素和环境因素相互作用而引起的一种以糖代谢和脂质代谢紊乱为主要变现的代谢紊乱综合征，根据中华医学会糖尿病学分会组织编写的《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》所示，依据2015—2017年中华医学会内分泌学分会在全国31个省进行的甲状腺、碘营养状态和DM的流行病学调查数据，我国18岁及以上人群DM患病率为11.2%，患病人数为全球第一[1]。DM病程长，且能引发许多并发症。因此，DM患者需终生维持治疗。这给患者家庭和我国医疗卫生系统都造成了很大压力，给我国经济带来沉重的负担。

非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一种常见的排除由乙醇或药物、病毒感染等其他造成肝病的因素所引起的以超过5%肝细胞脂肪变性为特征的肝脏代谢性疾病，其可进展为非酒精性肝炎、纤维化、不可逆肝硬化和肝细胞癌[2-4]。值得注意的是，由于胰岛素抵抗是导致NAFLD发生发展的重要因素，2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）患者相较于非DM患者更易并发NAFLD。非酒精性脂肪性肝病在全球成年人中的发病率为25%，而在T2DM患者中，其发病率高达50%～75%[5-6]。因此，对于T2DM患者来说，及时筛查和控制NAFLD的发生和发展，具有重大意义。

肝脏组织活检是诊断非酒精性脂肪肝的金标准，但因其创伤性，无法在临床大规模开展。超声影像学检查是目前临床诊断脂肪肝最常用的方法，其特异度高、灵敏度好，但其无法对肝脏脂肪含量进行定量检测[7]。磁共振氢谱是一种可以定量检测活体组织细胞内TG含量的新方法，可以作为临床辅助诊断脂肪肝的有效工具[8-9]。

本课题组前期研究已经证实交泰丸对大鼠具有良好的降糖调脂作用[10]，而交泰丸是否对临床患者有确切疗效则未可知。因此，为了进一步探究复方中药交泰丸对T2DM合并NAFLD患者肝脏脂肪沉积的疗效，我们应用磁共振氢谱技术定量评价复方中药交泰丸对T2DM患者肝脏脂质含量的影响，以期为临床治疗T2DM合并NAFLD提供新思路和新方法。现将初步研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2009年10月至2010年3月华中科技大学同济医学院附属同济医院门诊和体检中心收治的T2DM患者40例作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组与对照组。观察组中男9例，女11例，年龄38～54岁，平均年龄（46.2±6.1）岁，体质量53～75 kg，平均体质量（63.4±7.2）kg，DM病程5～19年，平均病程（12.5±3.7）年;对照组中男9例，女11例，年龄37～55岁，平均年龄（46.1±7.3）岁，体质量53～78 kg，平均体质量（65.3±11.3）kg，DM病程5～17年，平均病程（9.5±3.2）年。2组患者性别、年龄、DM病程、治疗前症状、体征及各项实验室检查经统计学分析，差异无统计学意义（均P>0.05），具有可比性。2组均无脱落病例。本临床试验经华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会通过（伦理审批号：30801492），所有患者签署知情同意书。

1.2 诊断标准

T2DM诊断标准按照1999年公布的DM诊断标准[11]：DM症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol/L;或空腹血浆葡萄糖（FBG）水平≥7.0 mmol/L;或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）试验中，2 h血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol/L。空腹指患者测量前8～14 h内无任何热量摄入;任意时间指1 d内任何时间，与上次进餐时间及食物摄入量无关;OGTT是指以75 g无水葡萄糖为负荷量，溶于水内患者口服（如为含1分子水的葡萄糖则0.25 g）。

1.3 纳入标准

1）符合T2DM诊断标准，已进行饮食控制、运动疗法2周以上;或饮食控制、运动疗法、单纯口服一种降糖西药治疗至少8周且血糖水平未达到良好控制者，测量空腹血糖7.0～13.0 mmol/L和（或）餐后2 h血糖11.1～16.6 mmol/L，且糖化血红蛋白异常增加者（>6.5%）。2）年龄25～70岁;3）愿意接受临床试验且预测依从性较好者;4）签署知情同意书者。

1.4 排除标准

1）1型DM，或继发性DM，或DM使用胰岛素者;2）有严重DM并发症患者，如肾病、严重眼底病变、神经病变、自主神经性胃肠功能紊乱等;3）近1个月内有DM酮症酸中毒等急性代谢紊乱合并感染者;4）有严重的无意识性低血糖病史者;5）合并心、脑、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病患者，精神病患者;6）血清谷丙转氨酶（GPT）、谷草转氨酶（GOT）、尿素氮（BUN）高于正常上限1.5倍，血肌酐（Cr）高于正常界上限者;7）过敏体质，或有2种以上药物及食物过敏史者;8）长期饮酒者;9）年龄<20岁或>70岁者;或妊娠期及哺乳期妇女;或在研究期间内计划妊娠者;10）在试验前12周内参加其他临床试验者;11）1个月内使用过影响糖代谢的药物，如糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、口服避孕药、三环类抗抑郁药等，或服用其他中药者。

1.5 脱落与剔除标准

1）试验期间要求终止临床试验者;2）试验期间出现严重不良反应者;3）在观察期间开始、终止或调整以下药物剂量者：磺脲类和非磺脲类促泌剂、二甲双胍、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂、调脂药等。

1.6 治疗方法

2组患者均给予常规降糖治疗及饮食、运动等生活方式干预。对照组患者中服用二甲双胍7例，磺脲类促泌剂4例，格列奈类5例，胰岛素治疗4例。观察组患者中服用二甲双胍6例，磺脲类促泌剂5例，格列奈类6例，胰岛素治疗3例。由于患者实际情况不一，具体用药情况不能一一列举，但2组间用药情况差异无统计学意义。对照组在降糖治疗外不给予中药治疗，观察组在降糖治疗外，同时给予交泰丸（由免煎黄连颗粒和免煎肉桂颗粒组成，每包相当于黄连生药6 g和肉桂生药3 g，深圳市三九医药股份有限公司，批号：0903161;0904031），1包/次，2次/d，口服。试验周期均为12周。

1.7 观察指标

1.7.1 一般资料 参照文献[9]，患者静息10～15 min后取坐位测量血压;包括收缩压（SBP）及舒张压（DBP）。在患者着少量衣服并赤足的情况下测量体质量和身高。取肋缘中点和骼前上棘的连线测量腰围（WC），于股骨大转子处测量臀围。所有数据精确到小数点后1位，计算腰臀围比值（WHR）和体质量指数（BMI）。

1.7.2 疗效指标 参照文献[9]，于清晨空腹抽取静脉血用以检测空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素（FINS）、谷丙转氨酶（GPT）和谷草转氨酶（GOT）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），在常规饮食后测量静脉血餐后2 h血糖（2 h PBG）。以上指标留取受试者血液标本后送检华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科，采用雅培2000全自動生化分析仪（Abbott Laboratories美国）统一检测。

1.7.3 肝脏1H-MRS波谱检查 参照文献[9]，应用美国GE公司1.5THD磁共振扫描仪检测受试者的肝脏1H-MRS波谱。患者空腹平卧于标准体线圈内，为减少呼吸引起的腹部运动采用加垫固定法。行肝脏矢状位、冠状位及轴位扫描，感兴趣区设定于肝脏右后叶，以不含较大血管、胆管及肝脏边缘作为原则，优化感兴趣区的位置和大小以避免肝内信号受到腹腔脂肪信号的干扰，感兴趣区的大小限定于3 cm×3 cm×3 cm或2 cm×2 cm×2 cm，尽量使范围设定较大，感兴趣区的周边设定饱和带，先行预扫描，再行正式扫描。扫描序列为单体素点分辨表面线圈波谱成像序列（PRESS），主要参数如下：TR=1 500 ms，TE=35 ms，Echo=1，NEX=8，肝脏扫描应用Research模式，不采用水饱和技术。对获得的原始波谱图运用设备自带的SAGE软件进行计算和处理，代表细胞内的亚甲基峰在1.40附近，水峰在4.77附近。记录脂峰下面积（Sf）和水峰下面积（Sw），以Sf/（Sw+Sf）×100%表示肝脏三酰甘油含量（Hepartic Triglycercide Content，HTC），所有数值计算均由华中科技大学同济医学院附属同济医院放射科医生在不了解患者病情的情况下进行。

1.8 统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行数据统计，运用GraphPad Prism8.0软件进行数据处理和绘图。非正态分布的资料以中位数（M）和第25%分位数，第75%分位数M（P25，P75）表示;正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示。中位数的比较采用非参数检验，2组间均数的比较采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况

所有40例受试者均完成12周的临床试验。疗程中2例患者出现轻度的胃部不适症状，可自行缓解，余未诉不适。观察组及对照组所有患者治疗后肝肾功能，血、尿常规及心电图检查与治疗前比较未见明显异常。

2.2 2组患者治疗前后一般资料比较

治疗后，观察组患者的腰围、腰臀围比值和体质量指数显著减小（P<0.05），对照组无显著改变。治疗前后2组患者的收缩压、舒张压和转氨酶结果见表1。

2.3 2组患者治疗前后肝功能变化情况比较

治疗前后，2组患者GPT、GOT改变差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.4 2组患者治疗前后血糖、糖化血红蛋白及空腹胰岛素水平变化比较

治疗后，观察组患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白水平及空腹胰岛素水平差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 2组患者治疗前后血脂及HTC变化比较

与治疗前比较，观察组患者的血三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇显著降低，肝脏三酰甘油也显著降低（P<0.05）;对照组患者的血三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇在治疗前后无明显改变，肝脏三酰甘油反而升高（P<0.05）。而2组患者的高密度脂蛋白胆固醇水平则治疗前后无明显差异。见表4。

2.6 2组患者治疗前后1H-MRS图像变化比较

2组所有病例1H-MRS扫描均获得成功，得到了清晰显示水峰和脂质峰的谱线图，水峰位置在4.77附近，脂峰位置在1.40附近。谱线图中脂质峰随着脂肪肝严重程度的加重逐渐升高。治疗后，观察组患者1H-MRS脂峰均得到不同程度的下降。见图1。

3 讨论

DM是由遗传因素和环境因素相互作用而引起的一种以糖代谢和脂质代谢紊乱为主要变现的代谢紊乱综合征，T2DM是目前DM的主要类型，大约占所有DM的90%[12]。NAFLD是以超过5%的肝细胞弥漫性大泡样脂肪变性为病例特征有过度饮酒史、药物损伤性肝病或病毒性肝病病史的临床综合征，其可进一步发展为炎症、纤维化、肝硬化、肝脏坏死，甚至最终发展为肝细胞肝癌。NAFLD是发病率最高的肝脏疾病之一，其在成人中发病率约为25%，且在儿童中发病率呈逐年递增的趋势，预计很快可能会成为肝移植最常见的指征[13-14]。

最近的研究显示，T2DM是NAFLD的独立风险因子，T2DM患者并发NAFLD的风险是健康人群的5.36倍[15]。T2DM的显著特征是胰岛素抵抗（IR）或胰岛组织、脂肪组织、肝脏和骨骼肌等多种组织对胰岛素的代谢反应减弱，以及胰腺B细胞损伤导致的胰岛素合成减少。IR贯穿于T2DM发生、发展的全过程。目前的研究认为，IR是包括T2DM、NAFLD等多种代谢性疾病的重要发病机制之一[16-17]。病理生理学研究显示，胰岛素抵抗使脂肪酶的活性下降，外周脂肪组织分解增多，游离脂肪酸水解增高。大量游离脂肪酸容易通过门静脉系统进入肝脏，使肝脏对游离脂肪酸氧化和利用不足。游离脂肪酸酯化形成三酰甘油增加，但肝细胞内脂肪运出肝脏的能力受限，使肝细胞内脂肪堆积。在此基础上的脂质过氧化导致已经脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死、纤维化而最终形成脂肪肝。与此同时，过量的游离脂肪酸刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，增加糖异生，增加肝细胞对血中葡萄糖的摄取。肝细胞内TG大量蓄积，反过来抑制肝细胞对胰岛素的利用，从而减弱胰岛素对肝糖原分解的阻碍。不仅是肝脏，它也使肌肉组织等对胰岛素的敏感性下降，升高血糖，并进一步加重IR及高胰岛素血症，造成恶性循环。这表明，胰岛素抵抗是将T2DM和NAFLD紧密联结在一起的纽带，其可能为T2DM合并NAFLD的共同发病机制[18]。

临床上，T2DM合并NAFLD发病率较高[19]。Sung等[20]研究发现，NAFLD也是非肥胖者和非中枢性肥胖患者T2DM的独立危险因素。Wild等[21]研究发现，T2DM患者并发NAFLD的风险是健康人群的5.36倍。Lonardo等[22]在跨种族研究中发现，50%～75%的T2DM患者同時患有NAFLD。无论是否存在体脂过剩，NAFLD均可增加T2DM的风险。

近年的研究發现，中医药在NAFLD的治疗上有很大的发展空间。中医家一般从病机出发来认识这2种疾病，因T2DM患者消谷善饥，多饮多尿的症状，将之归为“消渴”范畴。中医经典书籍中无脂肪肝的相关记录，但根据NAFLD乏力、右上腹轻度不适、隐痛等相关临床表现，现代中医学家认为，NAFLD和中医学的“胁痛”“肝痞”“癥瘕”“湿病”以及“痰浊”有相似之处，现代常用“肝癖”命名。二者的病因病机多有相似之处。在病因方面，二者皆存在先天禀赋不足或后天内伤虚损的情况。《黄帝内经》所谓“五脏皆柔弱，善病消瘅”，旨在强调二者发病具有脏腑虚弱的基础。同时二者也都有饮食失节、情志内伤的外在因素。此外，过度劳欲和精神情志失调也是诱因。如《素问·奇病论》曰：“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”《难经·第五十六难》所云：“肝之积，名曰肥气。”提示我们，长期过度食用肥甘厚味会导致T2DM和NAFLD。现代中医学家通常认为病机特点为阴虚为本、燥热为标。T2DM的发生与精神紧张、劳心太过、饮食不节有直接关系，心肾不交、气阴两虚病机在发病中占有重要地位[23-24]。但是在临床实践中，本课题组观察到不少T2DM患者可有不同程度的心烦不寐、腰酸遗精、心悸不安、头晕耳鸣等心肾不交的症状，且部分早期患者出现阳虚证候。

交泰丸最早见于明代医书《韩氏医通》，方由黄连、肉桂两味药构成，具有清上温下、交通心肾的作用，是治疗心肾不交证的经典名方。方中，肉桂温肾阳以助气化，黄连泻心火以挫热势，一补一泻，交通心肾，共奏调和阴阳之功。此前，交泰丸主要用于防治自主神经功能失调的失眠、心律失常、遗精等多种疾病。近年来，随着我国DM的发病率的逐年攀升，中医药在防治T2DM中发挥的作用愈来愈引起重视，由于临床中发现交泰丸对于T2DM的疗效，交泰丸逐渐进入DM专家的视野。陆付耳教授提出，在继承经典治疗消渴理论和经验的基础上，目前临床上治疗DM尤其要重视解毒扶阳。陆教授在临床中常用交泰丸、葫芦巴丸等治疗DM，在实践中取得了很好的临床效果[25]。不仅如此，关于交泰丸治疗T2DM、NAFLD等相关实验研究也取得了极大进展。研究表明，交泰丸可以改善T2DM胰岛素抵抗，调节糖脂代谢，改善T2DM异位脂肪沉积，其机制可能与交泰丸保护胰岛细胞、提升胰岛素敏感性，以及抗炎、抑制胰岛素抵抗、抗氧化有关[26]。虽然如此，关于交泰丸治疗T2DM合并NAFLD的临床研究还发表甚少。

肝组织活检是诊断NAFLD的金标准，但由于其有创而不能作为诊断NAFLD的常用手段。1H-MRS作为一种无创性测量人体内化学成分的检查工具，目前正在逐渐广泛地应用于基础医学及临床研究，其对人体的安全性以及能够进行重复检查的特点受到临床医生的青睐。与超声和CT仅仅对脂肪肝进行定性不同，1H-MRS是一种能对肝脏脂质含量进行定量分析的新方法，并可以区别TG蓄积是来自肝细胞内还是肝细胞外。与“金标准”活检病理学检查相比较，该方法不能告诉我们脂肪是以何种方式堆积在肝细胞内，也无法看到脂肪堆积所致炎症反应或是纤维化，但其检测的兴趣区要明显大于活检所获得的组织8～27 cm3，还可以根据化学位移区分细胞内和细胞外脂质，与病理学检测比较，1H-MRS灵敏度更高，足以定量检测出小脂滴内的微量TG，而病理学仅仅只能观察到细胞内大的脂滴。

本研究采用1H-MRS作为工具研究复方中药交泰丸对T2DM患者肝脏脂质含量的影响。选用目前治疗方案无法有效控制血糖的T2DM患者为研究对象，将40例患者入选顺序随机分成观察组及对照组。治疗前，2组患者临床资料及HTC无显著差异。治疗后，观察组WC、WHR、FBG、2 h PBG、HbA1c、FINS、TC、LDL-C、TG和HTC均显著下降（P<0.05），对照组除HTC显著增高（P<0.05）外其他指标均未发生明显改变。这提示我们，T2DM患者存在高血糖、高血脂、高胰岛素血症、胰岛素抵抗，且T2DM患者易并发NAFLD。交泰丸可改善患者胰岛素抵抗，调节糖脂代谢，维持血糖血脂平衡，减少肝脏脂肪含量，对T2DM合并NAFLD的治疗有积极意义。

目前，临床上对于T2DM合并NAFLD的治疗，多从其共同的发病机制即IR及继发的糖脂代谢紊乱入手，以改善IR、调节糖脂代谢和抗氧化等为主要的治疗策略[27]。值得注意的是，尚无治疗NAFLD等脂肪异位沉积疾病的专业西药。交泰丸在改善胰岛素抵抗和肝脏脂肪沉积方面的疗效为其临床应用提供了良好的依据，值得进一步研究与开发。

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（2021-08-10收稿 责任编辑：王明）