胡芦巴丸化裁方治疗糖尿病及糖尿病肾脏病的研究进展

武文斌 吴凡 巩静 董慧 陆付耳 徐丽君

摘要 糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，属于中医“消渴”的范畴，糖尿病及其并发症——糖尿病肾脏病严重危害人民的健康，制约社会经济发展。陆付耳教授将补肾名方胡芦巴丸和扶阳解毒代表方交泰丸合方加减，形成补肾扶阳解毒法代表方——胡芦巴丸化裁方，包含胡芦巴、黄连、肉桂、怀牛膝4味药。现将胡芦巴丸化裁方在临床中的应用及其作用机制进行综述，以期为糖尿病及糖尿病肾脏病的治疗提供帮助。

关键词 糖尿病;糖尿病肾脏病;代谢性疾病;内分泌疾病;胡芦巴丸化裁方;胡芦巴总皂苷;小檗碱;肉桂醛

Abstract Diabetes is a chronic disease，which belongs to the category of Xiaoke in Traditional Chinese Medicine.Diabetes and its complications，diabetic nephropathy，often threaten public health and create economic burden to the society.Professor Lu Fu′er revised fenugreek pill，a famous prescription for tonifying the kidney，and Jiaotai Pill，a representative prescription for tonifying the kidney and detoxifying the Yang，to form a modified fenugreek pill，including fenugreek，Coptis chinensis，cinnamon and Achyranthes bidentata.This article reviews the clinical application and mechanism of modified fenugreek pill in the treatment of diabetes and diabetic nephropathy.

Keywords Diabetes; Diabetic nephropathy; Metabolic diseases; Endocrine diseases; Salugreek pill prescription;Total saponin; Berberine; Cinnamaldehyde

中圖分类号：R255.4;R259;R587.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.19.006

糖尿病是一组复杂的异质性代谢紊乱疾病，以高血糖为主，并与碳水化合物、蛋白质和脂质代谢失衡有关[1]。该病是目前严重威胁人类健康的最常见的慢性疾病之一。世界卫生组织将糖尿病定义为：“糖尿病是一种慢性疾病，一般由胰腺产生胰岛素的遗传性或获得性缺陷引起，或由产生的胰岛素无效引起。可导致血液中葡萄糖浓度增加，进而损害身体的许多系统，特别是血管和神经系统[2]。”根据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）的最新数据，目前全世界约有4.63亿成年人患有糖尿病，预计到2030年这一数据将上升到5.78亿，2045年将达到7亿[3]。

在我国糖尿病患者中90%以上为2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM），据“中华医学会糖尿病分会第十二次全国学术会议”披露，中国已取代印度，成为糖尿病第一大国[4]。其危害性主要表现在各种慢性并发症上，这些慢性并发症不仅造成了大量糖尿病患者伤残甚至死亡，还给患者及所在家庭造成了沉重的经济负担。与之相关的医疗支出庞大，即使是经济发达的美国也不堪重负。目前我国每年糖尿病医疗支出达200亿元，占全国卫生资源总消耗的4.38%[5]，给医疗资源带来巨大压力。

糖尿病肾脏病是一种常见的糖尿病并发症，在发达国家，糖尿病肾脏病已成为慢性肾病和肾衰竭的主要原因。在过去的20年里，糖尿病肾脏病的发病率和死亡率在全球范围内迅速上升[6]。伴随着肾损伤，糖尿病患者经常遭受多种并发症，如视网膜病变、神经病变和心血管疾病。所有这些因素都增加了患者死亡的风险。除了患者本人，糖尿病肾脏病也给社会带来了沉重的负担。

糖尿病肾脏病的机制涉及代谢和血流动力学多因素的相互作用，如高血糖、晚期糖基化终产物和肾素-血管紧张素系统（RAS）。其中，长期高血糖被认为是糖尿病肾脏病的始动因素和根本原因。近年多项大规模研究，如糖尿病控制与并发症研究（DCCT）、英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）和强化血糖控制与T2DM患者血管转归研究（ADVANCE）均表明，强化降糖治疗有益于改善微血管的预后。它们还与蛋白激酶C（PKC）诱导的活性氧生成的激活有关[7]，活性氧生成进一步介导活化B细胞核因子κB（NF-κB）下游转录因子激活。因此，糖尿病肾脏病的主要治疗方法是通过胰岛素和RAS抑制剂调节血糖和血压。然而，它们只能延缓糖尿病肾脏病的进展，而不能预防或治疗糖尿病肾脏病[8]。中医药在治疗糖尿病和糖尿病肾脏病方面显示出良好的效果，本课题组临床应用胡芦巴丸化裁方治疗糖尿病有效，现将本方治疗糖尿病和糖尿病肾脏病的研究进展综述如下。

1 胡芦巴丸化裁方概述

糖尿病属于中医学“消渴”的范畴，是由于先天禀赋不足，复因情志失调、饮食不节等原因所导致，其以阴虚燥热为基本病机，以多尿、多饮、多食、乏力、消瘦，或尿有甜味为典型临床表现的一种疾病。糖尿病肾病的发病，肾气亏虚、阳气不足是内在基础，“毒”邪内伏是关键因素。中医药在改善症状、防治并发症等方面均有较好的疗效。针对糖尿病及糖尿病肾脏病的治疗，陆付耳教授在对糖尿病的病机证候进行仔细斟酌的基础上，认为在糖尿病病机中既有气阴两虚，亦兼有阳虚，尚有糖毒内虐，创新性地提出“糖尿病从毒论治”的假说[9]，并强调补肾扶阳解毒治法的关键作用。陆教授将补肾名方胡芦巴丸和扶阳解毒代表方交泰丸合方加减，形成补肾扶阳解毒法代表方——胡芦巴丸化裁方，该方包含胡芦巴、黄连、肉桂、怀牛膝4味药。补肾名方胡芦巴丸由胡芦巴、补骨脂配伍而成，胡芦巴温肾助阳、散寒止痛，补骨脂补肾助阳、固精缩尿，二者配伍具有补肾壮腰、温固下元的功效。而有研究发现补骨脂有一定的肝毒性，故本方中以补肝肾强筋骨、解毒除湿、活血祛瘀的怀牛膝进行替代。交泰丸包含黄连、肉桂2味药，黄连苦寒，清降心火以交肾水，肉桂辛热，温升肾水以济心火，二者一寒一热，一阴一阳，水火既济，交通心肾[10]，是治疗心肾不交、夜寐不宁的经典方剂。胡芦巴丸化裁方中胡芦巴、肉桂温肾扶阳，黄连解毒，怀牛膝补肾活血，全方寒温并用，攻补兼施，补肾温阳扶正不助邪，清热解毒祛邪不伤阳，共奏补肾扶阳解毒之效[11]。

2 胡芦巴、胡芦巴丸及化裁方治疗糖尿病和糖尿病肾脏病的临床研究

胡芦巴丸在糖尿病和糖尿病肾脏病方面的治疗效果在临床上已被广泛证实。多项研究显示胡芦巴具有明确的降血糖、改善葡萄糖耐量的功效，但这些研究大多是在T2DM患者中进行的，临床上应用于1型糖尿病（T1DM）患者效果并没有T2DM患者显著。一项评估了20例T1DM患者的试验显示：胡芦巴组的患者在服用胡芦巴10 d后平均尿糖和空腹血糖并未得到明显降低;然而，葡萄糖耐量有所改善[12]。最近一项研究显示，胡芦巴中生物碱能起到促胰岛素作用，进而提高糖尿病患者胰岛素水平，预防糖尿病前期进展至T2DM[13]。

通过观察60例服用磺胺类药物继发性失效的T2DM患者发现：应用胡芦巴丸治疗后临床症状、体征明显改善，空腹血糖及餐后2 h血糖下降至正常范圍，或空腹血糖及餐后2 h血糖下降超过治疗前的40%，糖化血红蛋白值下降至6.2%以下，或下降超过治疗前的30%[14]。通过检索PubMed、EMBASE、科学网、中国生物医学文献数据库（CBM）、Cochrane图书馆、中国博士学位论文全文数据库（CDFD）、国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中国重要会议论文全文数据库（CPCD）和中国硕士学位论文全文数据库（CMFD）查找可用文献，提取空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）相关数据，进行Meta分析，结果表明胡芦巴可以降低糖尿病前期或T2DM患者的FBG、2 h PBG、HbA1c和TC水平，但是对TG、LDL-C和HDL-C的影响需要更多的支持数据[15]。在糖尿病肾脏病的治疗中，胡芦巴丸也有着显著的疗效。通过对62例糖尿病肾病患者进行回顾性分析发现，在运用胡芦巴等中药进行治疗后，患者FBG、HbA1c明显下降，肾功能有所改善，尿素、尿酸水平明显下降，血肌酐水平略有下降，但差异无统计学意义;同时患者的脂代谢情况也有所改善，TG水平及TC水平均有所下降[16-17]。

陆付耳教授临证中创新性地提出“糖尿病从毒论治”的假说及补肾扶阳解毒理论，首次将补肾名方《杨氏家藏方》胡芦巴丸与扶阳解毒代表方《韩氏医通》交泰丸合方加减，形成补肾扶阳解毒法代表方-胡芦巴丸化裁方[18]。在临床上，陆付耳教授运用胡芦巴丸化裁方在糖尿病及糖尿病肾脏病上取得显著的疗效，形成了独特的诊治思路和用药特点，通过查看陆教授整理的病案，患者糖尿病日久，肾气亏虚、肾阳不足，倦怠无力、面色少华、腰膝酸软，为糖尿病肾病肾阳虚衰的典型病例。运用胡芦巴丸化裁方进行治疗，方中胡芦巴、肉桂温肾扶阳祛湿浊，怀牛膝补益肝肾强腰膝，兼活血化瘀，黄连解毒，全方既补肾扶阳，又祛湿浊毒邪，标本兼顾，共奏补肾扶阳解毒之效，服药1个月即症状缓解，尿蛋白明显降低[11]。

3 胡芦巴丸化裁方及其组分治疗糖尿病和糖尿病肾脏病的实验研究

胡芦巴丸化裁方在糖尿病及糖尿病肾脏病的治疗上取得了显著的疗效。胡芦巴丸化裁方由4味中药组成，这4味中药的化学成分复杂，其治疗糖尿病及糖尿病肾脏病的作用靶点及机制尚未明确。通过网络药理学方法，构建“药物-成分-疾病-靶点”的交互网络，分析发现胡芦巴丸化裁方—糖尿病肾脏病的共同靶点主要富集在肿瘤信号通路、PI3K-AKT信号通路、胰岛素抵抗、钙离子信号通路、TNF信号通路等。胡芦巴丸化裁方可以通过调节机体多种生物学过程来达到治疗糖尿病及糖尿病肾脏病的目的，其中关联最紧密的生物学过程包括对药物的反应、对缺氧的反应、炎症反应、基因表达正调控、衰老、RNA聚合酶Ⅱ启动子对转录的正调控、信号转导、细胞增殖的正调控、凋亡过程的负调控等[19]。

尽管胡芦巴丸化裁方成分复杂，但已经发现其多种有效成分具有治疗糖尿病及糖尿病肾脏病的作用。

3.1 胡芦巴总皂苷 已有实践证实，食用胡芦巴对糖尿病有着改善作用[20]。胡芦巴总皂苷是胡芦巴种子的提取物，国内外学者近年来对其进行广泛研究表明，胡芦巴总皂苷的药理作用十分广泛，具有降血糖、降血脂、预防动脉粥样硬化等功效[21]。通过观察胡芦巴总皂苷对正常小鼠、肾上腺素诱发的高血糖小鼠、链脲佐菌素加高脂饮食诱发的T2DM大鼠以及链脲佐菌素诱发的糖尿病大鼠的空腹血糖的影响，发现胡芦巴总皂苷干预后这4种模型鼠的空腹血糖均有着不同程度的下降，研究还发现胡芦巴总皂苷通过促进胰岛素分泌的方式来改善糖尿病[22]。除了降糖作用外，胡芦巴总皂苷还有着调节血脂的作用。通过研究胡芦巴总皂苷对高糖高脂饮食诱导的血脂紊乱模型大鼠的血清TG、TC、LDL和HDL的影响，发现在经胡芦巴总皂苷干预后，TG、TC、LDL水平均明显降低，而HDL的水平也有所升高，大鼠模型的血脂紊乱改善[23]。除此之外，胡芦巴总皂苷可以改善糖尿病胰岛素抵抗的症状，研究认为症状的改善可能与胡芦巴总皂苷改善氧化应激的作用有关。在糖尿病及其并发症的发生发展中，自由基的过度产生和机体抗氧化能力下降导致的氧化应激起着十分重要的作用[24]。糖尿病大鼠常表现为脂质过氧化增强，同时伴有肝脏、肾脏和胰腺的氧化应激易感性增强，而在对正常大鼠喂养胡芦巴种子粉后，大鼠体内抗氧化剂水平增加，过氧化水平明显减少[25]。同时，应用了胡芦巴总皂苷的大鼠炎症标志物明显下降，提示胡芦巴总皂苷降糖降脂作用可能与抑制机体炎症反应的作用相关[26]。

3.2 薯蓣皂苷元 薯蓣皂苷元是胡芦巴丸化裁方中一个重要的单体成分，已有研究报道糖尿病鼠经薯蓣皂苷元干预后可见空腹血糖及胰岛素抵抗症状的改善[27-28]。进一步探讨薯蓣皂苷元改善糖尿病及糖尿病肾脏病的机制时发现：薯蓣皂苷元改善胰岛素抵抗的作用可能与PI3K/AKT信号通路激活有关。与对照组比较，胰岛素抵抗细胞模型组的细胞内p-ERα/ER、p-src/src、PI3Kp85/β-actin、p-AKT/AKT、p-GSK-3β/GSK-3等PI3K/AKT信号通路相关蛋白表达显著降低，而用薯蓣皂苷元处理改善了这一现象，提示薯蓣皂苷元可能通过ERα介导的PI3K/AKT信号通路激活而改善胰岛素抵抗[15，29]。除了PI3K/AKT信号通路以外，也有研究发现薯蓣皂苷元有着激活AMPK/ACC/CPT-1A信号通路的作用。与对照组比较，非酒精性脂肪肝细胞模型组细胞内p-AMPK/AMPK、p-ACC/ACC、CPT-1A/β-actin等AMPK/ACC/CPT-1A信号通路相关蛋白的表达量显著降低，经薯蓣皂苷元处理后这些蛋白的表达有所上升[30-32]。薯蓣皂苷元发挥降糖、降脂的作用是一个复杂的，多信号通路的过程，目前研究与PI3K/AKT信号通路和AMPK/ACC/CPT-1A信号通路的激活有关，同时薯蓣皂苷元激活ER-α信号通路和改善氧化应激状态等作用还需要进一步的研究[33-34]。

3.3 4-羟基异亮氨酸 4-羟基异亮氨酸是一种新型支链氨基酸衍生物，已被证明存在于胡芦巴种子中，并被证明了其有抗糖尿病的作用。4-羟基异亮氨酸只存在于植物中，在胡芦巴种子中含量特别丰富，它约占游离氨基酸总含量的80%[35-36]。4-羟基异亮氨酸有刺激胰岛素分泌的作用，这种促胰岛素作用最初在分离的大鼠和人胰岛细胞以及分离的灌注大鼠胰腺中得到证实[37-38]。同时有其他的体内研究证实了这些发现，并将这些发现扩展到动物模型，研究中观察到在糖尿病大鼠和狗中给予4-羟基异亮氨酸，可以改善糖尿病动物的葡萄糖和胰岛素耐受性、胰岛素分泌和高血糖症[39-40]。但是4-羟基异亮氨酸仅在中度及高度的血糖浓度升高時才有着促进胰岛素分泌的作用[41]。同时，4-羟基异亮氨酸还有着提高胰岛素敏感性的作用，通过使用高胰岛素钳夹法，在蔗糖-脂质喂养的大鼠模型中（其外周葡萄糖摄取增加）检测到4-羟基异亮氨酸改善胰岛素敏感性，体内急性注射4-羟基异亮氨酸还可诱导胰岛素敏感组织中胰岛素受体底物1（IRS-1）/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的相关激活[42-45]。研究表明，4-羟基异亮氨酸以剂量依赖的方式增加胰岛素抵抗的3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖摄取。4-羟基异亮氨酸还通过减少肿瘤坏死因子-α基因的表达和分泌，显示出作为抗炎剂的潜力[37，46]。

3.4 小檗碱 小檗碱是一种从黄连中提取的生物碱，有着强大的抗炎、抗氧化、抗凋亡活性，具有调血脂、降血糖、抗肿瘤、心脏保护、神经保护、骨关节保护等多种治疗作用，在糖尿病及糖尿病并发症中的治疗作用被广泛证实[47-48]。小檗碱治疗糖尿病的作用与AMPK通路的激活有关，在3T3-L1脂肪细胞和L6肌管中的实验显示：小檗碱可以刺激AMPK的活性，进而在糖尿病治疗中起到有益作用，其作用机制可能与小檗碱对呼吸链的抑制和AMP/ATP比值的增加有关[49-51]。小檗碱通过刺激AMPK的活性来促进胰岛素的分泌，同时改善胰岛素抵抗的状态[52]。同时，小檗碱有着显著的抑制氧化应激的作用，一项研究显示小檗碱对DPPH（2，2-二苯1-苦基肼）、ABTS[2，2′-联氮双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二铵盐]、一氧化氮、超氧化物等自由基有着清除的能力，并具有浓度依赖性，显著减弱氧化应激对糖尿病并发症的促进作用[53-55]。除此之外，小檗碱还可以减弱炎症刺激时促炎基因的表达，在炎症细胞中，小檗碱减轻了由各种促炎信号诱导的MAPK活化和活性氧（ROS）生成，这些结果表明小檗碱通过减弱炎症的刺激从而对糖尿病相关的代谢紊乱表现出有利的作用[56-57]。

3.5 肉桂醛 肉桂醛是一种从肉桂树和肉桂属的其他物种中提取的单体成分，因其能够预防糖尿病及其并发症的发展而受到越来越多的关注[58-61]。肉桂醛为黄色黏稠液体，占肉桂皮精油的98%，2007年，Subash等[62]首次报道了肉桂醛对链脲佐菌素（STZ）诱导的雄性糖尿病Wistar大鼠的降血糖和降血脂作用。此后，肉桂醛在糖尿病和肥胖症的动物模型中得到了广泛的研究。研究发现，在STZ和（或）HFD损伤的雄性Wistar大鼠中，肉桂醛治疗4周可增加血浆胰岛素水平和肝糖原含量，并降低三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇水平[63]。并有研究指出，肉桂醛的给药降低血浆C肽，改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性[59]。肉桂醛的治疗效果与其应用剂量有关，研究发现，对3个月大的糖尿病大鼠单次给予肉桂醛（10 mg/kg）后对血糖降低和糖耐量并没有影响，这种差异的原因可能归因于肉桂醛的给药剂量、治疗持续时间和不同的培养条件，一剂肉桂醛不足以对糖尿病大鼠产生降血糖作用[64]。研究表明，剂量调节至每日口服肉桂醛20～40 mg/kg体质量，持续21～60 d，可显著改善STZ诱导的糖尿病大鼠的血糖和糖化血红蛋白水平以及胰岛素敏感性[65]。此外，肉桂醛还改善不同器官和组织中的糖脂代谢，包括胃肠道、肝脏、肾脏、胰腺、骨骼肌组织、脂肪组织和下丘脑[66-69]。同时，肉桂醛在改善糖尿病认知功能障碍方面表现出有益效果，肉桂醛通过调节淀粉酶和PTP1B活性来改善糖尿病认知功能障碍[70-71]。

胡芦巴丸化裁方成分复杂，但已经发现其多种有效成分在糖尿病及糖尿病肾脏病的治疗过程中发挥着重要作用。其中胡芦巴总皂苷、薯蓣皂苷元、4-羟基异亮氨酸、小檗碱和肉桂醛等的研究较多，他们具有改善空腹血糖、葡萄糖耐受性、胰岛素耐受性的功效，同时，还可以刺激胰岛素的分泌并提高机体对于胰岛素的敏感性，改善糖尿病及糖尿病肾脏病的症状。这些有效成分多通过抑制氧化应激、抑制炎症及改变相关基因表达的方式来发挥治疗作用，同时研究发现：PI3K/AKT、ACC/CPT-1A及AMPK等信号通路在这些过程中发挥着重要作用。

4 总结

陆付耳教授将补肾名方胡芦巴丸和扶阳解毒代表方交泰丸合方加减，形成补肾扶阳解毒法代表方——胡芦巴丸化裁方，包含胡芦巴、黄连、肉桂、怀牛膝4味药。尽管胡芦巴丸化裁方在临床上应用于糖尿病及糖尿病肾病已经积累了多年的经验，但其发挥的作用机制仍未能完全阐明，且胡芦巴丸化裁方对糖尿病的靶器官产生保护作用的机制更是知之甚少，本综述通过对胡芦巴丸化裁方及其主要成分对于糖尿病及糖尿病肾脏病的治疗作用及其机制总结和阐述，为其在临床中的应用提供指导。同时，胡芦巴丸化裁方的现代药理作用逐步得到揭晓，呈现出多靶点、多途径的作用方式，胡芦巴丸化裁方作为温补肾阳的代表方剂，其关于保护肾脏的现代药理学研究也是对我们中医体系的验证和完善。在现代医学手段治疗糖尿病及糖尿病肾脏病疗效欠佳的背景下，寻求中药有效治疗糖尿病及糖尿病肾脏病已成为研究热点。胡芦巴丸化裁方作为陆付耳教授根据补肾扶阳解毒理论，将补肾名方《杨氏家藏方》胡芦巴丸与扶阳解毒代表方《韩氏医通》交泰丸合方加减，形成的补肾扶阳解毒法代表方，为糖尿病及糖尿病肾脏病的治疗提供了新的思路和方法。

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（2021-08-10收稿 責任编辑：王明）