胡芦巴丸化裁方抗氧化应激改善糖尿病肾病阳虚证的临床研究

龚敏敏 秦鑫 巩静 徐丽君 董慧 陆付耳 赵炎

摘要 目的：探究胡芦巴丸化裁方治疗早期糖尿病肾病（DN）阳虚证的临床疗效，并探索其机制是否与改善氧化应激有关。方法：选取2016年6月至2019年8月华中科技大学同济医学院附属同济医院收治的Ⅲ期DN且中医辨证分型为肾阳虚证患者30例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组15例。观察组在常规治疗基础上口服胡芦巴丸化裁方，对照组在常规治疗基础上不做另外干预，2组均治疗12周。比较2组血糖、血脂、肝肾功能、临床疗效及血浆抗氧化指标。结果：观察组总有效率为85%，明显高于对照组20%，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，2组的空腹血糖、糖化血红蛋白比较，差异无统计学意义（P>0.05），2组的血脂、肝肾功能、尿蛋白排泄率（UAER）差异无统计学意义（P>0.05）。超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）在治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。12周治疗后，2组的空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂、肝肾功能比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组的尿白蛋白排泄率较于对照组明显降低（P<0.05）。观察组的血浆MOD水平低于对照组（P<0.05），而血浆SOD水平显著高于对照组（P<0.05）。在随访过程中无不良反應的发生。结论：胡芦巴丸化裁方治疗早期DN疗效显著，可明显降低患者尿白蛋白排泄率，且安全性高，其机制可能和改善氧化应激有关。

关键词 胡芦巴丸化裁方;糖尿病肾病;血糖;尿白蛋白排泄率;氧化应激

Abstract Objective：To investigate the clinical efficacy of modified-Hulubawan on early diabetic kidney disease（DN） with deficiency of kidney yang，and to explore whether its mechanism is related to improving oxidative stress.Methods：A total of 30 cases of patients diagnosed as stage Ⅲ diabetic kidney disease with deficiency of kidney yang who were admitted to Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology from June 2016 to August 2019 were selected as research objects.They were divided into the control group and modified-Hulubawan treatment group according to the random number table method，15 cases in each group.The treatment group was given additionally oral modified-Hulubawan on the basis of conventional treatment，and the control group have no special intervention besides basic treatment.All the cases were treated for 12 weeks.The blood glucose，blood lipids，liver and kidney functions，clinical effect and plasma antioxidant indexes were compared between the two groups.Results：The total effective rate of modified-Hulubawan treatment group was 85%，which was significantly higher than that of control group（20%），and the difference was statistically significant（P<0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in the comparison of fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin between the two groups（P>0.05），there were also no statistically significant differences in serum lipid，liver and kidney function and urinary albumin excretory rate（UAER） between the two groups（P>0.05）.There was no statistically significant difference between superoxide dismutase（SOD） and malondialdehyde（MDA） before treatment（P>0.05）.After 12 weeks of treatment，there were no statistically significant differences in FBG，HbA1c，blood lipid，liver and kidney function between the two groups（P>0.05）.The urinary albumin excretion rate of the treatment group was significantly lower than that of the control group（P<0.05）.The plasma MOD level of treatment group was lower than that of control group（P<0.05），and the plasma SOD level was much higher than that of control group（P<0.05）.No adverse events occurred during the follow-up.Conclusion：Modified-hulubawan showed significant efficacy on early diabetic kidney disease and it could sharply reduce urinary albumin excretory rate and it had high safety.The mechanism might be related to improving oxidative stress of diabetic kidney disease.

Keywords Modified-Hulubawan; Diabetic kidney disease; Blood glucose; Urinary albumin excretion rate; Oxidative stress

中图分类号：R587.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.19.004

2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）以高血糖、胰岛素抵抗为典型特征，在疾病进展的过程中，胰岛B细胞功能减退直至衰竭。微血管病变是T2DM严重的并发症之一，糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）是其中之一，近年来发病率不断攀升[1]。我国社区及三甲医院住院的人群中，糖尿病已超过肾小球肾炎，成为慢性肾脏病发病的主因;在导致终末期肾病各病因中，糖尿病占比更是高达50%。糖尿病患者尿微量白蛋白升高等早期DN表现一旦出现，进展为终末期肾病速度约为其他肾病的18倍，死亡风险增加4倍。DN起病隱匿，进展缓慢，典型病理特征是肾小球结构及功能改变。微量白蛋白尿是DN的早期诊断指标，白蛋白尿是肾小球滤过屏障受损和肾小球超滤过的共同结果[2]。若不早期诊断，及时治疗，DN可导致肾功能减退，进而发展为终末期肾病，严重威胁患者的生命质量与生命安全。

目前治疗DN的手段有限，主要包括改善生活方式，积极控制高血糖及肾脏替代治疗。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）类药物作为DN治疗的主要用药，可减少白蛋白尿，延缓终末期肾病的发生，但其对患者的生存率并无显著改善[1]。而中医药作为天然药物的宝库，可在防治DN方面发挥极大的优势。

陆付耳教授在辨证论治与辨病论治的基础上阐释DN的治法治则，他认为在糖尿病病机中既有气阴两虚，亦兼有阳虚，尚有糖毒内虐，创新性地提出“糖尿病从毒论治”的假说和“中医治疗糖尿病从强调益气养阴到兼顾解毒扶阳”的观点[3-4]。根据补肾扶阳解毒法，陆付耳教授将补肾名方《杨氏家藏方》胡芦巴丸与扶阳解毒代表方《韩氏医通》交泰丸合方加减，形成补肾扶阳解毒法代表方-胡芦巴丸化裁方。胡芦巴丸化裁方由胡芦巴、黄连、肉桂、怀牛膝4味药组成。《杨氏家藏方》中胡芦巴丸原由胡芦巴、补骨脂组成，具有补肾壮腰、温固下元的功效，主治肾阳虚证。且研究发现胡芦巴有调节糖脂代谢、抗氧化、抗炎等多重作用[5]。因现代研究发现补骨脂有一定肝毒性，故本方以兼具补肝肾强筋骨、解毒除湿之效的怀牛膝易之。交泰丸原用于心肾不交、夜寐不宁等症，黄连与肉桂水火既济，交通心肾之法实则平衡阴阳，更可理解为解毒扶阳，临证灵活配伍，寒热互制可免药性偏颇之弊。故本研究旨在探讨胡芦巴丸化裁方治疗早期DN的具体疗效，观察其对患者血糖、尿白蛋白排泄率及肝肾功能等的影响，同时，从氧化应激方面初步探索其改善DN的机制，为后续研究其治疗DN的分子靶点做铺垫，从而为治疗DN提供新的方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年6月至2019年8月华中科技大学同济医学院附属同济医院收治的DN患者30例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组15例。在12周的随访时间内，观察组中患者主动脱落1例。对照组中男8例，女7例，年龄44～71岁，平均年龄（53.53±10.62）岁;体质量指数（BMI）21.33～30.42 kg/m2，平均BMI（24.15±2.81）kg/m2，糖尿病病程0.5～15年，平均病程为（7.77±5.45）年，收缩压105～140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），平均收缩压（123.91±11.23）mm Hg，舒张压60～90 mm Hg，平均舒张压（77.27±10.94）mm Hg;观察组中男6例，女8例，年龄47～71岁，平均年龄（55.43±7.12）岁，BMI 17.84～30.07 kg/m2，平均BMI（23.52±3.86）kg/m2，糖尿病病程0.5～40年，平均病程（8.40±9.78）年，收缩压110～130 mm Hg，平均收缩压（122.22±6.29）mm Hg，舒张压70～90 mm Hg，平均舒张压（78.22±5.65）mm Hg。2组患者的年龄、BMI、病程资料、血压等比较，差异无统计学意义（均P>0.05），具有可比性。

此次研究为单中心、随机、平行对照临床试验，已在中国临床试验注册中心注册，注册号为ChiCTR-IOR-17010620。同时，本研究已通过华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：S192）。

1.2 诊断标准

1.2.1 T2DM诊断标准 依据2017年美国糖尿病协会（ADA）制定的T2DM诊断标准，凡符合下列条件之一者可确诊：静脉空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L（126 mg/dL）;或餐后2 h血糖（2 h PBG）≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）;或随机血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）。

1.2.2 早期T2DM肾病诊断标准 参照《肾脏病学（第3版）》（王海燕主编，人民卫生出版社，2009年）和国际通用Mogensen分期诊断标准：1）有确切的T2DM病史。2）尿白蛋白/肌酐比值（ACR）在6个月内连续2次或以上在30～300 mg/g。并可排除其他可能引起UAE、ACR增加的原因（如：酮症酸中毒、泌尿系感染、原发性高血压、心力衰竭等）。

1.3 纳入标准 1）符合1999年世界卫生组织（WHO）2型糖尿病诊断标准;2）符合早期DN（Mogensen Ⅲ期）诊断标准，尿微量白蛋白排泄率（UAER）在6个月内连续2次或以上在20～200 μg/min，尿白蛋白/肌酐比值（ACR）在30～300 mg/g;3）符合消渴病肾病阳虚证中医证候诊断标准：a.畏寒肢冷;b.腰膝怕冷;c.面足水肿;d.夜尿频多;e.舌胖苔白;f.脉沉细缓;具备两项可以诊断。

1.4 排除标准 具备以下任一情况者皆排除：1型糖尿病;血清白蛋白低于25 g/L;導入期末糖化血红蛋白（HbA1c）≥8.5%，空腹血糖（FBG≥9 mmol/L，血压>140/90 mm Hg;合并心脑血管严重原发疾病、肝功能障碍（GPT≥1.5倍正常值上限）及患有造血系统疾病者;感染、严重电解质紊乱等加重因素未得到控制或病情不稳定者;除外多种原发性、继发性肾脏疾病与高血压、心力衰竭、酸中毒、泌尿系感染引起的尿微量白蛋白排泄率和尿蛋白增高的疾病患者;妊娠或准备妊娠、哺乳期妇女;近3个月内参加过其他药物临床试验者;很难控制的高血压，或继发性高血压者。

1.5 脱落与剔除标准

1.5.1 脱落标准 1）患者自行退出（自觉疗效太差，出现不良反应而拒绝继续坚持等）;2）患者失访;3）研究者劝其退出（患者依从性差;出现严重并发症或不良事件等）;4）虽然完成试验，但试验期间用药量不在80%～120%。脱落的病例应详细记录原因，并将其最后一次的疗效检测结果转接为最终结果进行统计分析，其研究病历应保留备查。

1.5.2 剔除标准 1）受试者不符合纳入标准;2）符合排除标准中任一项者;3）虽符合纳入标准而纳入后未曾用药者;4）无任何复诊记录者;5）受试者于试验期间违背方案自行换药或加用非规定范围内治疗用药，特别是合用可能影响对受试药物评价的药物，影响有效性和安全性判断者。

1.6 治疗方法

要求2组受试者低盐饮食，并适当限制饮水量，控制蛋白摄入量;2组患者均予以常规糖尿病优化治疗，高脂血症者予以降脂治疗，入组期间禁止服用中药。对照组患者中服用二甲双胍9例，糖苷酶抑制剂10例，磺脲类4例，格列奈类5例，胰岛素治疗3例，他汀类5例。观察组患者中服用二甲双胍8例，糖苷酶抑制剂8例，磺脲类5例，格列奈类3例，胰岛素治疗2例，他汀类4例。由于糖尿病患者个体降糖方案存在较大差异，具体用药情况不能一一列举[6-7]，但2组间用药情况差异无统计学意义。对照组在基础治疗外不给予中药治疗，观察组除基础治疗外口服胡芦巴丸化裁方免煎颗粒冲服（北京康仁堂药业有限公司，生产批号：20170120），全方由胡芦巴、黄连、肉桂、怀牛膝4味药组成，2次/d，1包/次。2组患者各随访12周。

1.7 观察指标

患者入组时搜集人口学资料：性别、年龄、身高、体质量、职业，糖尿病病程、服用药物情况等;患者入组后每月随访1次，检查疗效指标包括中医证候积分、24 h尿微量白蛋白定量及尿白蛋白排泄率、空腹血糖、糖化血红蛋白等;同时监测安全性指标，包括生命体征、血常规、尿常规、肝肾功能等。其中肝功能包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶及清蛋白;肾功能包括尿素氮、肌酐、肾小球滤过率eGFR。利用三诺全自动血糖仪（三诺，型号：GA-3）检测空腹血糖水平，采用免疫比浊法检测糖化血红蛋白水平。采用LX20免疫化学分析仪（Beckman公司，美国，型号：DXC800）测定尿微量白蛋白，计算尿白蛋白排泄率（UAER）。以上实验室检查均在华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科完成。收集受试者治疗前后的全血，离心后保存血浆，待试验全部结束后采用酶联免疫吸附试验法（ELISA）测定血浆丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）水平。

1.8 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》拟定以下标准：临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。有效：中医临床症状、体征明显好转，证候积分减少≥30%。无效：中医临床症状体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。注：计算公式（尼莫地平法）为：（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。参照《消渴病肾病（糖尿病肾疾病）诊疗方案》（2011年）制定尿白蛋白排泄率疗效评价：显效：降低≥50%;有效：30%≤降低<50%;无效：上述实验室检查无改善或加重。

1.9 统计学方法 采用Graphpad Prism统计软件进行数据分析。所有统计检验均采用双侧检验，不同观察组各次就诊的计量资料采用均数±标准差（±s）进行统计描述。对于筛选期基础值及干预结束结局指标的比较，若为正态分布则采用t检验;若为非正态分布，则采用非参数检验。不同观察组各次就诊的计数资料采用频数（构成比）进行统计描述。2组治疗前后的变化采用配对样本t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线期2组患者实验室检查特征

在基线期，对照组和观察组的空腹血糖分别为（7.77±3.03）mmol/L，（6.57±1.41）mmol/L，糖化血红蛋白分别为（7.13±0.83）%，（6.55±0.77）%，2组差异无统计学意义（P>0.05），2组患者的血糖均控制良好。2组患者中的总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等血脂水平差异均无统计学意义（均P>0.05）。2组患者的肝功能、肾功能差异无统计学意义，试验开始前24 h尿白蛋白定量与尿白蛋白排泄率比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。见表1。

2.2 临床疗效观察

2.2.1 2组患者血糖水平比较 2组患者在干预结束后的平均空腹血糖、平均糖化血红蛋白比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。见表2。

2.2.2 2组患者血脂水平比较 2组患者的总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白，低密度脂蛋白在干预结束后比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.2.3 2组患者尿微量白蛋白排泄率比较

尿白蛋白排泄率（UAER）在2组干预结束后平均值因个体差异较大，样本量较小，2组数据均不是正态分布，故将2组数据进行对数变换，转化为正态分布后，2组的数值差异有统计学意义（P=0.03）。见表4。

2.3.4 2组患者临床疗效比较 2组受试者干预结束后，按照拟定的臨床疗效标准，对照组显效2例，有效1例，总有效率为20%;而观察组显效8例，有效4例，总有效率为85%。差异有统计学意义（P<0.01）。

2.4 2组患者血浆SOD及MDA含量测定 2组患者基线期MOD和SOD差异无统计学意义（P>0.05），而治疗后，观察组的MDA相较于对照组明显降低，SOD显著增加（P<0.05）。同时，观察组治疗后与治疗前比较，SOD和MDA的差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者安全性评估指标比较 2组患者的肝功能均在正常范围内，且差异无统计学意义（P>0.05），同时2组患者的肾功能（肌酐、尿素氮、肾小球滤过率eGFR）差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

3 讨论

糖尿病在中医体系中属于“消渴”，陆付耳教授认为致人发消渴之“毒源”有三，一是过食肥甘致胃肠积热为毒，二是七情不畅、气滞血瘀转为热毒，三是外感六淫入里化为热毒[3]。除热毒外，在病机演变过程中，由于脏腑亏损、气血津液代谢失常，催生水湿、痰浊、瘀血等病理产物夹杂为患，而痰湿瘀血与热毒胶结又可化为湿毒、瘀毒。DN在中医体系中属于“消渴”并发“水肿”“虚劳”“腰痛”“尿浊”等范畴。陈士铎《石室秘录》指出“消渴之证，虽有上中下之分，其实皆肾水不足也”。宋代《圣济总录》曰：

“消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气衰竭，气化失常，开阖不利，能为水肿。”肾气不足，封藏固摄失职，则精微下注，形成肾消之尿频、尿浊;肾阳亏虚，不能温化水气，水湿泛滥而见颜面肢体肿胀。故而消渴病肾病的病因病机中，肾气亏虚、阳气不足是内在基础，“毒”邪内伏是关键因素。“阳气者，若天与日，失其所则折寿而不彰”，阳气具有温煦、推动、兴奋等作用。胡芦巴丸化裁方全方有胡芦巴、黄连、肉桂、怀牛膝4味药，胡芦巴、肉桂温肾扶阳，黄连解毒，牛膝补肾活血，全方寒温并用，攻补兼施，补肾温阳扶正不助邪，清热解毒祛邪不伤阳。交泰丸交通心肾之法可平衡阴阳，更可理解为解毒扶阳。根据患者阴阳偏胜偏衰将二者以合适比例灵活配伍后，适用于糖尿病及其并发症的辨证治疗，而且寒热互制可免药性过激之偏，充分体现了“谨查阴阳所在而调之，以平为期”的思想。葫芦巴丸既能补肾温阳以扶正祛邪，又使黄连等解毒药无过寒伤阳之弊。全方位体现了“从毒论治，解毒扶阳”的治则治法。

本研究主要纳入了早期DN血糖控制良好的患者，研究的结果显示，胡芦巴丸化裁方可显著降低患者24 h尿蛋白定量及尿白蛋白排泄率，可明显改善尿蛋白的严重程度。但对患者的血糖、血脂无明显影响，同时胡芦巴丸化裁方对肾功能无影响，可能原因为此次纳入的患者均为早期DN患者，其肾功能基本在正常范围内，故而无法体现胡芦巴丸化裁方对患者肾小球滤过率的影响。氧化应激是糖尿病进展过程中重要发病机制之一[7]，胡芦巴丸化裁方可显著减少患者血浆过氧化产物MDA，增加抗氧化酶SOD活性，改善机体抗氧化水平。在12周的随访过程中，胡芦巴丸化裁方对患者的不良反应少，说明了胡芦巴丸化裁方的安全性好，也说明其作用机制可能和改善DN患者的氧化应激状态有关。

DN是糖尿病并发症微血管病变的一种，其发病机制复杂，以往的研究认为早期DN的病变主要在于肾小球，包括滤过屏障及足细胞的损伤[9]，随着研究的深入，发现肾小管重吸收蛋白能力的下降也可能是微量清蛋白尿发生的原因[10]，肾小管的损伤也在超滤过程中发挥着重要作用。此外，根据胡芦巴丸化裁方的组分分析，其黄连的主要单体成分有盐酸小檗碱、盐酸药根碱，肉桂的单体成分有肉桂醛，胡芦巴的主要成分有胡芦巴碱等。肾小球足细胞是高度分化的终末细胞，足细胞是肾小球滤过屏障最为细密的一层，足细胞的丢失是DN早期重要的病理改变。足细胞的凋亡脱落，使其维持肾小球滤过屏障的能力降低，蛋白尿和肾小球硬化相继发生[11-12]。本课题组前期的研究发现DN动物模型及高脂诱导的细胞模型中，足细胞有足突的损伤，足细胞线粒体分裂增加，细胞凋亡增多，而小檗碱干预后，足细胞线粒体分裂及凋亡损伤减少，小檗碱还可明显改善足细胞动力学稳态[13]。此外有研究表明，胡芦巴碱具有改善高脂饮食的肥胖小鼠氧化应激、慢性炎症及降低肝肾糖脂毒性的作用[14]，还可保护DN大鼠肾脏结构和功能[15]。

综上所述，胡芦巴丸化裁方体现了确切的临床疗效，但是DN作用机制复杂，胡芦巴丸化裁方治疗DN的作用靶点和通路尚不十分明确。

因此，胡芦巴丸化裁方治疗早期DN患者疗效显著，可明显改善患者尿白蛋白排泄率，且安全性高。高效液相色谱法的结果显示，胡芦巴丸化裁方的单体包括盐酸小檗碱、肉桂醛、胡芦巴碱等，鉴于中药多通路、多靶点的特点，其具体作用机制还须进一步探究。总而言之，胡芦巴丸化裁方疗效确切，可在DN的治疗方案中占有一席之地。

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（2021-08-10收稿 责任编辑：王明）