归芍寿胎方联合西药对早期复发性流产凝血功能及孕酮的影响*

贺 燕郭华林高 帅

(1.河南中医药大学第一附属医院妇产科,河南 郑州 450000; 2.河南省生殖健康科学技术研究院,河南 郑州 450002)

复发性流产是女性妊娠期间出现≥2次流产情况。该病发病机制复杂,一般遗传、内分泌等是其主要影响因素,但仍有40%的患者发病原因不明[1]。在不明原因的复发性流产患者中,约有78%的患者妊娠期间存在血液高凝情况[2]。血栓前状态是指机体纤溶系统、凝血系统与抗凝系统异常,高凝血液使妊娠女性的子宫胎盘血液流变学异常改变,胎盘血供能力下降,造成胎儿缺血、缺氧而诱发流产[3]。目前,低分子肝素是治疗血栓前状态复发性流产的常用药物,能快速阻断血栓形成途径,抑制补体活性,以此影响细胞发育能力与侵袭能力;但仍有部分患者面临着流产风险,整体作用欠佳[4-5]。复发性流产属中医学“滑胎”“屡孕屡堕”等范畴,其形成机制是机体肾气不足,气血两虚,冲任不固,形成瘀血、癥瘕,无法摄血养胎,导致胎元不坚而屡孕屡堕。因此,临床治疗时应选择活血化瘀、固胎补肾之品。当归芍药散记载于《金匮要略》,属活血化瘀类方剂,对妇人腹中诸病有显著效果;寿胎丸是《医学衷中参西录》中的保胎名方。两者合用,共奏活血化瘀、固肾养血之效。2020年12月—2021年6月,笔者观察归芍寿胎方联合西药对早期复发性流产凝血功能及孕酮的影响,总结报道如下。

1 一般资料

选取河南中医药大学第一附属医院妇产科收治的早期复发性流产血栓前状态患者60例,采用随机数字表法分为对照组和治疗组。治疗组30例,年龄平均(31.63±3.22)岁;流产次数2次。对照组30例,年龄平均(29.90±4.52)岁;流产次数2次。对照组30例,年龄平均(29.90±4.52)岁;流平次数2次。两组患者一般资料对比,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照《妇产科学》[6]中复发性流产诊断标准。①连续发生≥3次的妊娠不足28周,胎儿体质量不足1 000 g而流产者;②连续发生2次流产;③D-二聚体(D-D)水平、纤维蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶时间(APTT)指标异常,至少具备1项。

2.2 中医辨证标准

按照《中医妇科学》[7]中肾虚血瘀型。主症:屡孕屡堕,腰膝酸软,月经失调,经血色黯有块。次症:头晕耳鸣,经行小腹胀痛或冷痛,面色晦暗,夜尿频多。舌脉:舌黯或紫黯,或有瘀点、瘀斑,脉沉弦或沉涩。具备主症兼次症任何1项,结合舌脉即可诊断。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合西医诊断和中医辨证标准者;②D-D、APTT或FIB至少一项异常者;③对研究知情,并签署同意书者。

3.2 排除病例标准

①因染色体异常、遗传性疾病、内分泌异常、免疫性抗体阳性等因素导致复发性流产者;②生殖系统解剖畸形、急慢性感染者;③有血液疾病、肿瘤或药物禁忌证、肝肾功能不全、出血倾向者;④宫外妊娠者;⑤对研究药物有过敏史者。

4 治疗方法

两组患者治疗期间均常规保胎。对照组给予地屈孕酮片(由Abbott Biologicals B.V.生产,产品批号 181205,10 mg/片),10 mg/次,每8 h口服1次;低分子量肝素钙注射液(由江苏大同盟制药有限公司生产,产品批号 180612,1 mL ∶5 000 IU),5 000 IU/次,1次/d,皮下注射。治疗组在对照组治疗基础上给予归芍寿胎方,药物组成:白芍、当归、白术、盐菟丝子各15 g,川芎、泽泻、续断、枸杞子各10 g,茯苓、桑寄生各12 g,阿胶9 g,炙甘草6 g。每日1剂,由河南中医药大学第一附属医院中药科室统一煎煮400 mL,早晚饭后30 min服用,每次200 mL,连续服用至治疗结束后。

两组均治疗6周后判定疗效。

5 观测指标及方法

①凝血功能。在治疗前后采集静脉血3 mL,离心半径10 cm,以3 000 r/min的速度离心10 min,全自动血凝分析仪测定D-D、APTT及FIB。②激素水平。在治疗前、治疗中每周均采集静脉血3 mL,检测患者孕酮(P)、血清绒毛膜促性腺激素(β-HCG)表达。③中医证候积分。参照《中医临床诊疗指南》[8]评分标准,对腰膝酸软、阴道出血、头晕耳鸣、夜尿频多进行评估,按严重程度分别计0～3分,无为0分,1分为轻度,2分为中度,重度为3分。④保胎成功率。治疗前后及治疗中每周均查彩超,记录胚胎及胎儿发育情况。彩超提示胎儿发育良好,无胎儿丢失现象即为保胎成功。计算保胎成功率。

6 统计学方法

采用SPSS 22.0统计分析软件处理。计量资料数据以均数(¯x)±标准差(s)表示,组间比较采用t检验;计数资料组间比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。

7 结 果

7.1 两组治疗前后凝血功能对比

与同组治疗前对比,两组治疗后的D-D、FIB均降低,APTT升高,差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)。与对照组治疗后对比,治疗组D-D、FIB、APTT变化显著,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组早期复发性流产患者治疗前后凝血功能对比 ¯x±s

7.2 两组治疗前后血清激素水平对比

与同组治疗前对比,两组治疗后的P和β-HCG均升高,差异有统计学意义(P＜0.05)。与对照组治疗后对比,治疗组孕酮和β-HCG升高明显,差异有统计学意义(P＜0.01)。见表2。

表2 两组早期复发性流产患者治疗前后血清激素水平对比 ¯x±s

7.3 两组治疗前后中医证候积分对比

与同组治疗前对比,两组治疗后的中医证候积分均下降,差异有统计学意义(P＜0.05)。与对照组治疗后对比,治疗组中医证候积分下降明显,差异有统计学意义(P＜0.01)。见表3。

表3 两组早期复发性流产患者治疗前后中医证候积分对比 分,¯x±s

7.4 两组治疗后保胎成功率对比

两组治疗后保胎成功率对比,经χ2检验,χ2=4.32,P＜0.05,差异有统计学意义。见表4。

8 讨 论

血栓前状态是导致复发性流产的主要因素,并直接或间接地影响到女性妊娠结局。血栓前状态干预不合理作为易栓症的主要病理基础,阻碍了子宫胎盘血液循环,胎儿因缺血缺氧而停止发育,最终导致复发性流产[9]。因此,对血栓前状态复发性流产患者,低分子量肝素钙注射液是临床常用的抗凝药物,对血栓形成起到显著的抑制作用,促进胎盘血液循环;同时,血浆蛋白的结合量较少,抗凝效果好[10]。但独用低分子量肝素钙注射液抗凝治疗整体效果欠佳,探索一种更为合理、有效的治疗方法显得十分必要[11]。基于血栓前状态,中医学认为该病属于肾虚血瘀证,肾虚血瘀、冲任不固是屡孕屡堕的基本病机[12]。《医学衷中参西录》曰:“肾旺能萌胎,肾气盛使胎元固,且无胎漏胎动不安。”故肾气强弱直接影响胎元的健固。肾为先天之本,与冲任二脉密切相关,肾气虚则使冲任不调,导致胎动不安。《灵枢·邪气脏腑病形》曰:“有所堕坠,恶血留内。”《医林改错》曰:“常有连伤数胎者,先有瘀血占其地……血不能入胎胞,从傍流而下。既血不入胎胞,胎无血养,故小产。”因此,肾气虚弱导致血瘀,血瘀则使胎盘缺血缺氧而诱发堕胎。血瘀阻于冲任二脉,气血运行不畅无法抵达胞宫,孕后精血难以濡养胞宫,增加气血运行阻力,加剧血瘀程度,影响新血归经养胎,故导致胎元不固而流产[13]。针对上述理论研究,可知肾虚与血瘀共存是导致复发性流产的基本病机,并贯穿该病的全过程。对于疾病发生的基本病机,中医学认为治疗时应坚持活血化瘀、补肾安胎原则[14]。笔者认为,妊娠早期无故小产者是因为胞宫瘀血阻滞于内,妊娠后胞宫内无法容纳胎儿的发育,使“血既不入胎胞,胎无血养”,故而出现滑胎。而归芍药寿胎方在活血化瘀之时可以补肾健脾、益气养血,以此使气旺而载胎,气旺能行血,有助于瘀血消散,并能有效调节肾气运行,使胎元有所依附,起到壮母固胎之效。

方中白芍养血柔肝,缓急止痛;当归、川芎养血活血,化瘀止痛,行血中之滞;白术、茯苓、泽泻健脾补气;盐菟丝子补益肝肾,固精缩尿,安胎,对肝肾不足引起的腰酸膝软、遗尿、尿频、肾虚胎漏等病症有显著效果;续断补肝强筋骨,定经络,止痉缓痛,安胎;枸杞子滋肾润肺,补肝明目;阿胶补血滋阴,润肺止血;炙甘草调和诸药,可消除药物毒性,增强药物效果,并起到益气滋阴、通阳复脉治疗功效。诸药合用,共奏活血化瘀、健脾补肾、安胎止痛之效,使气充而血旺,血旺而胎安。本研究结果显示:治疗组保胎成功率为93.33%,较对照组(73.33%)差异有统计学意义(P＜0.05);治疗后中医证候积分低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);表明采用归芍寿胎方联合低分子量肝素钙注射液治疗早期复发性流产可减轻患者肾虚血瘀之证,提高患者保胎成功率,其原因是在低分子量肝素钙注射液改善血液高凝状态时,归芍寿胎方补肾安胎、活血化瘀,两者标本兼顾,起到安胎之功效。

血液高凝状态是复发性流产患者常见的病理状态。血浆D-D是一种特异性的纤溶标志物,其表达含量与纤维蛋白溶解功能密切相关。若血浆D-D过度表达,表明体内凝血-纤溶系统活性被激活,并参与了血栓形成过程,增加血栓形成风险。本研究结果表明,治疗后两组D-D、FIB、APTT与治疗前对比,差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01),并且治疗组与对照组对比,D-D降低,APTT延长,差异有统计学意义(P＜0.01),证实归芍寿胎方联合低分子量肝素钙注射液可改善机体凝血功能,抑制血液高凝状态,阻断凝血-纤溶系统活性被激活。由于女性在妊娠早期卵巢黄体就开始分泌P,若P含量不足则会提高子宫平滑肌敏感性及兴奋性,导致胚胎停止发育。本研究中治疗组治疗后P、β-HCG表达高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.01)。

现代药理研究表明,白术可抑制子宫收缩,改善机体凝血功能,促使胚胎组织细胞得到滋养,使胚胎更好发育[15];菟丝子可增加子宫内膜血管内皮细胞的生长因子,促进子宫血管生成及子宫血液循环,提高子宫内膜容受性;同时菟丝子有雌激素样作用,可增加卵巢黄体素,提高患者妊娠成功率[16];阿胶含有多种微量元素,可以增加机体白细胞及血小板数量,调节机体免疫系统,增强机体免疫功能[17];当归、白芍可以改善机体血液黏度,增加红细胞变形能力,降低机体红细胞聚集能力,以此促进子宫与胎盘组织的血液循环,促使胚胎发育,提高患者保胎成功率[18-19]。

综上所述,归芍寿胎方联合西药可提高早期复发性流产患者孕酮水平,改善凝血功能,抑制血液高凝状态,提高患者保胎成功率,值得临床推广运用。