西地那非对先天性心脏病相关的阻力型肺动脉高压患者远期右心功能及活动耐量的影响*

谭洪文，潘裕佳，杜发旺，张萍，罗依然，张长海，刘兴会，王纪人，刘晓桥

(贵州省人民医院 心内科，贵州 贵阳 550002)

肺动脉高压(pulmonary artery hypertension，PAH)是一种危及生命的疾病，其特征是肺动脉压和肺血管阻力进行性升高，最终导致心脏重塑和右心衰竭，在我国先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)的发病率约为0.8%。目前，PAH的发病原因中先天性心脏病相关肺动脉高压(pulmonary hypertension congenital heart disease ，PAH-CHD)位居第二，据报道，4%～28%的CHD患者会继续发展为PAH，但取决于患者CHD类型、心脏缺损的大小和位置等。由于心脏缺损的修复不完全或延迟，可能会造成这类患者的PAH持续存在、或者可能在完全修复的患者中随着时间的推移而发展为PAH。PAH-CHD患者预后较差，其1、3、5年生存率分别为97%、89%、77%[1]。诊断PAH的金标准为右心导管检查，根据体-肺分流程度，PAH-CHD可分为动力型和阻力型。一旦进展为阻力型PAH，远期预后极差。针对肺动脉高压的特异性药物治疗称为靶向药物治疗，随着对PAH研究的不断深入，PAH的靶向药物治疗在近十余年间有了飞速的发展，但大多数靶向治疗药物价格昂贵，很多患者因经济条件所限，得不到及时有效的治疗。随着PAH研究的进展，2005年开始美国食品药品监督管理局批准了一些新的PAH治疗方法，包括5-磷酸二酯酶抑制剂，代表药物为西地那非，西地那非通过cGMP介导一氧化氮途径抑制肺血管细胞异常增殖、纤维化和血栓形成[2]。研究表明，西地那非是治疗PAH-CHD的安全有效药物，并对肺循环有直接作用，可以协助平衡运动所需的通气需求，改善心输出量后患者活动时氧气利用能力提高[3].但目前未见西地那非对已进展为阻力型PAH-CHD患者的疗效研究，本研究通过评估价格相对便宜的西地那非对已进展为阻力型PAH-CHD患者的治疗效果，并观察其对患者右心功能的改善、右心室重塑的改善及提升活动耐量的影响，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

纳入2015年9月—2018年12月住院并行右心导管检查明确为PAH-CHD(阻力型)的房间隔缺损、且无法行介入封堵术或外科修补术患者84例，具体基础资料见表1。根据2015年PAH-CHD诊治中国专家共识，PAH(阻力型)定义为静息时经右心导管检查肺动脉平均压≥25 mmHg，肺毛细血管楔压≤15 mmHg，肺血管阻力≥3 Wood，右心导管检测肺循环血流量(Qp)/体循环血流量(Qs)<1.5。将84例患者随机分为西地那非组和对照组，西地那非组服用枸橼酸西地那非片25 mg/次、3次/d，对照组患者服用贝前列素钠片20 μg/次、3次/d，治疗时间12个月。

1.2 研究方法

1.2.1右心导管检查 患者入院第2天完善右心导管检查，分别抽取肺动脉、肺静脉、上下腔静脉及股动脉血进行血气分析，测量肺动脉收缩压、舒张压及平均压，采用Fick法计算Qp/Qs。

1.2.2心脏超声参数的测量 (1)三尖瓣反流速度：探头置于患者心尖部得到胸骨旁心尖四腔切面，用连续多普勒取样线至于三尖瓣右房侧，记录三尖瓣反流血流频谱，测得最大反流速度;(2)右室游离壁厚度：探头至于患者剑突下，得到剑突下双房心切面，此时应尽量将下腔静显露，于舒张期时测量右室壁厚度;(3)肺动脉收缩压：用频谱多普勒超声技术测得三尖瓣反流最高流速，根据简化Bernoulli方程(ΔP=4 V2，V为最大反流速度)，可求得右心室与右心房之间压差。若无右室流出道梗阻，肺动脉收缩压与右心室收缩压相似，即肺动脉收缩压=右心室收缩压=右房压+三尖瓣跨瓣压差(ΔP)。其中，右房压估计为5 mmHg；若三尖瓣反流明显，下腔静脉扩张，估计为10 mmHg；右心衰竭时为15 mmHg。

1.2.3随访 患者分别于服药前、服药后6个月及12个月时测量肺动脉收缩压、三尖瓣反流速度、右室游离壁厚度、6 min步行试验(6MWT)、脑钠肽(BNP)、指脉氧饱和度、WHO肺动脉高压功能分级(I-IV级)。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 基线资料

两组PAH-CHD(阻力型)患者年龄、性别、体质量、房间隔缺损大小、指脉氧饱和度、世界卫生组织(WHO)肺动脉高压功能分级Ⅲ-Ⅳ级、右室压力、肺动脉收缩压、三尖瓣反流速度、右室游离壁厚度、6MWT、合并用药(利尿剂、华法林、地高辛)及相关生化检验指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基线临床资料的比较Tab.1 Comparison of clinical baselines between the two groups

2.2 肺动脉压、三尖瓣反流速度及右室游离壁厚度

两组患者服药后6个月时随访发现，西地那非组患者肺动脉压力较对照组明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)；在服药后12个月时，西地那非组肺动脉压力较对照组也明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)。与对照组相比，不论6个月还是12月时随访，西地那非组三尖瓣反流速度明显减低，差异具有统计学意义(P<0.01)；与对照组相比，西地那非组服药6个月时的右室游离壁厚度无明显改变、差异无统计学意义(P=0.41)，但服药12个月时右室游离壁厚度变薄，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组患者肺动脉压、三尖瓣反流速度及右室游离壁厚度的比较Tab.2 Comparison of pulmonary artery pressure,tricuspid regurgitation velocity,and right ventricular free wall thickness between the two

2.3 WHO功能分级Ⅲ-Ⅳ级、BNP、6MWT及指脉氧饱和度

与对照组比较，西地那非组在服药后6个月及12个月时 WHO功能分级 Ⅲ-Ⅳ级患者的例数有所减少，但差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，西地那非组服药6个月及12个月时的6 MWT距离、指脉氧饱和度均明显提升，BNP水平明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；组内分析发现，治疗前比较，西地那非组患者服药后6个月及服药后12个月时的 WHO功能分级 Ⅲ-Ⅳ级患者的例数减少、BNP水平下降，6 MWT逐步提升，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组患者心功能的比较Tab.3 Comparison of cardiac functions between the two groups

3 讨论

随着先天性心脏病诊疗技术的提升，大部分患者在儿童期进行了介入封堵或外科手术，极大的减少了成人后 PAH-CHD的发生，但不可否认的是在长期门诊随访中本研究发现，PAH-CHD患者的数量正在增加。PAH-CHD患者具有不同的异质性，特别是内科介入封堵或外科修补后仍残余分流的PAH患者 ，造成了这类患者预后不良。目前评估降肺动脉高压药物对PAH-CHD患者的临床对照试验较少，缺乏随机对照研究对PAH-CHD患者进行前瞻性评价。西地那非竞争性地抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)，使环鸟苷单磷酸(cGMP)失活，降低PAH患者的肺动脉压[4]。目前，西地那非已被批准用于成人肺动脉高压患者，已成为一种广泛使用的抗多环芳烃药物，也是抗多环芳烃三大类药物(包括前列腺素类药物、内皮素受体拮抗剂和PDE5抑制剂)中的重要成员[5]。本研究探讨了西地那非对PAH-CHD远期PAH的疗效，结果发现，与对照组比较，西地那非组患者服药后6月及12月后肺动脉压力明显下降，提示西地那非可显著性降低PAH-CHD患者的肺动脉压力。一些关于西地那非在PAH中的非对照研究已经证实了其可改善患者的一些临床指标，如肺动脉压力、心功能等级、运动能力和血流动力学以及生活质量[6]。有RCT与本研究结论一致，其结果提示，西地那非治疗12～16周可善平均肺动脉压力、PVR和心脏指数，控制PAH-CHD是有效的[7-9]。如今，西地那非在被批准用于治疗1～17岁的PAH儿童，可有效降低儿童肺动脉压力，降低远期死亡率，改善预后[10]。

本研究进一步通过采集心脏彩超测量的三尖瓣返流速度及右室游离壁厚度评估西地那非对患者血流动力学影响、右心功能及重塑情况。结果提示，不论服药后6月还是12月，西地那非组三尖瓣反流速度较对照组明显减低；同时服药12月后西地那非组右室游离壁厚明显减低。西地那非治疗可显著降低肺动脉压力，改善肺血流动力学，降低患者右心室后负荷的及改善右室重塑。有基础研究旨在评价西地那非在肺动脉带缩窄诱导的右心室压力过载肥厚模型中的治疗效果和抑制重塑疗效，通过右心导管检查、磁共振成像和组织形态测量进行评估右心室功能和重构，结果提示，西地那非通过抑制右心室心肌成纤维细胞胶原合成，抑制了右心室重塑，减轻右心室功能的恶化[11-13]。

进入本研究的患者均为PAH-CHD，表现为严重的肺动脉高压，以WHO功能分级Ⅲ-Ⅳ级为主，患者6MWT低，活动耐量差。本研究提示，与对照组比较，西地那非组在服药6月及12月后WHO功能分级 Ⅲ-Ⅳ级患者的例数有所减少、BNP水平下降；亚组分析发现西地那非组患者服药前、服药后6月及服药后12月 NYHA Ⅲ-Ⅳ级患者的例数逐步减少且BNP水平下降。与对照组比较，在服药后6月及12月后6 MWT逐步提高、氧饱和度上升。同样西地那非组亚组患者服药前、服药后6月及服药后12月后6 MWT逐步提高。既往研究[14-15]表明，西地那非的辅助治疗不仅降低了患者肺动脉压力，而且使患者6 min的步行距离得到了显著且持续的改善，与此同时，大多数患者的WHO功能分级提高了一个等级，活动质量明显提升，有研究通过超声心动图随访了肺动脉高压的心衰患者，发现西地那非与患者运动能力、肺血流动力学参数和右心室功能的改善相关[16-18]，与本研究研究结果一致。同样，先天性心脏病患儿介入治疗术前实用西地那非可以有效降低术后PAH和肺动脉高压危象，并且对术后护理有积极的影响[19-20]。

综上，本研究对阻力型 PAH-CHD进行了长达12月的随访，结果提示，西地那非可有效降低阻力型PAH-CHD患者远期肺动脉压、三尖瓣反流速度及右室游离壁厚度，通过改善右心功能及抑制右心室重塑提升患者的活动耐量。目前临床上针对阻力型 PAH-CHD患者的治疗以联合用药为主，可在在内皮素受体拮抗剂基础上联合使用西地那非，从而改善患者生活质量。但本研究也具有一定局限性。首先，受发病人数少的影响，纳入本研究的病例数较少，可能对结果产生一定影响；其次，本研究受伦理限制，未将对照组设为非药物治疗组或安慰剂组，而是采用贝前列素钠片作为对照组，故可能造成如在两组远期WHO功能分级改善方面差异无统计学意义等，未来需进行大规模、多种心的前瞻性随机对照研究。