硫酸镍催化硬脂酸甘油酯的合成工艺研究

王雪志，缪志毅，王情英，米伟，卢鹏

江西阿尔法高科药业有限公司，江西 萍乡 337000

硬脂酸甘油酯是一种常见的非离子表面活性剂，在食品工业、日化行业、医药行业扮演着一种越来越重要的角色，其在食品工业中常用作抗黏剂、油中色素的分散剂、脂肪中固体分散剂、磷脂的溶剂等［1］。在日化工业中主要用作乳化剂、润滑剂，用于制造霜剂、香波、洗涤剂等［2］。作为药用辅料，单双硬脂酸甘油酯最新收录于《中国药典》2020 年版四部中，常作乳化剂、稳定剂、润滑剂、抗黏剂等，用于油膏、乳膏、栓剂、洗剂、贴布剂、片剂等的制造［3］。单硬脂酸甘油酯是用甘油和脂肪酸（主要是硬脂酸）酯化而成。国内外对硬脂酸甘油酯的应用报道很多［4-6］，但国内对制备硬脂酸甘油酯方法的描述文献不多见［7］。刘洪波［8］采用甘油和丙酮在分水剂中用单硬脂酸甘油酯，该方法采用了总投料量4%的对甲苯磺酸做催化剂，高温下反应，粗品颜色较深，需要通过分子蒸馏进行纯化脱色处理，且对生产设备具有一定腐蚀性。同类脂肪酸酯化合物多用游离脂肪酸和醇进行反应制备得到，赵慧贞［9］采用磺酸类催化剂如对甲苯磺酸等催化合成了油酸乙酯，生成的杂质较多，产品颜色较深，同时对生产设施如管道等腐蚀性大。如陈小刚等［10］利用金属粉末为催化剂，制备得到了油酸季戊四醇酯，采用金属粉末或金属氧化物，通常反应温度需要达到180℃以上，设备要求高且能耗高。本文采用一种新的催化方法，成功制备硬脂酸甘油酯，该方法工艺简单，产品纯度高，杂质少，产品符合药用辅料要求。

1 材料与方法

1.1 主要原料、试剂

硬脂酸（南京化学试剂，分析级），甘油（南京化学试剂，分析级），硫酸镍（麦克林试剂，Lot:C12432861），活性白土（分析级），氢氧化钠（南京化学试剂，分析级），单双硬脂酸甘油酯（中检所，对照品编号YJ-190257），高纯氮（分析级）等。

1.2 主要仪器

合成仪器：一套带分水系统的反应装置、一套分子精馏装置、加热搅拌反应器、旋片式真空油泵。分析仪器：WRR 熔点仪（型号：INESA；厂家：上海仪电物理光学仪器有限公司）；液相色谱仪（型号：SIL-20-A；厂家：日本岛津）；红外光谱仪（型号：Cary 680；厂家：Agilent/安捷伦）等。

1.3 反应原理

反应式如下：

本研究采用硫酸镍为催化剂，持续通入氮气，保温在一定温度范围内，进行反应，将生成水汽带出，使平衡向右边移动，直到反应完全。

1.4 实验方法

1.4.1 硬脂酸甘油酯的合成工艺 在装有氮气通气玻璃空心管、温度计、分水器、回流冷凝管的四口瓶中加入一定量的硬脂酸、甘油以及催化剂硫酸镍，搅拌升温至（160±3）℃，持续通入氮气，继续升温至一定温度，反应一定时间，至无液体产生至分水器内，停止鼓入氮气，开启真空油泵，保温浓缩反应，继续浓缩反应，中控反应液酸值，酸值合格后，再加入一定量活性白土吸附，称量热过滤，降温至80 ℃，物料切片，得药用级单双硬脂酸甘油酯，单双硬脂酸甘油酯再通过分子蒸馏，得到药用级的单硬脂酸甘油酯。

1.4.2 酸值测定 按《中国药典》2020 年版四部［11］（通则0731）方法检测。

1.4.3 含量测定 按《中国药典》2020 年版四部［11］，单双硬脂酸甘油酯品种下含量方法进行测定。

1.4.4 酯化率计算

2 结果与讨论

2.1 单因素实验

2.1.1 硬脂酸当量比优化实验 采用固定的甘油投料量，加入不同当量数的硬脂酸，同时加入占总质量比的3%的催化剂硫酸镍，持续通入氮气，升温到（160±3）℃下进行反应，停止通入氮气，更换为真空环境，控制真空度P ≤-0.095 Mpa，进行减压蒸馏反应2 h，取反应液，中控反应液单硬脂酸甘油酯含量，考察硬脂酸当量比对单甘酯含量的影响，结果见表1。

表1 硬脂酸当量对单甘酯含量的影响

根据中国药典所述，药用级单硬脂酸甘油单甘酯含量应该控制在40%～55%，单甘酯含量越高，产品保湿性和亲水性越强，制剂中使用效果越好，由表1 可见，硬脂酸加入量为甘油当量数1.0 时，单硬脂酸甘油酯含量高，硬脂酸超过1.0 当量单甘酯收率反而下降，主要是因为多余的硬脂酸和甘油生成了双硬脂酸甘油酯，造成单硬脂酸甘油酯收率偏低，故选择硬脂酸和甘油的当量比为1.0。

2.1.2 反应温度优化实验 我们采用固定的甘油投料量，加入1.0 当量数的硬脂酸，同时加入占总质量比的3%的催化剂硫酸镍，持续通入氮气，升温到不同温度，在升温至一定温度下保温搅拌反应4 h，停止通入氮气，更换为真空环境，控制真空度P ≤-0.095 Mpa，进行减压蒸馏反应2 h，中控反应液酸值，计算产品酯化率，考察反应温度对酯化率的影响，结果见表2。

表2 反应温度对酯化率的影响

由表2 可见，随着反应温度的升高，反应液的酸值越低，酯化率不断上升，到150 ℃时上升的趋势平缓，160 ℃酯化率仅比150 ℃提高了0.1%，考虑到温度的升高不但增加能源的损耗、对设备的要求也比较高、副反应增加，产品的颜色会变深，因而酯化温度选择150 ℃。

2.1.3 反应时间对酯化率的影响 我们采用固定的甘油投料量，加入1.0 当量数的硬脂酸，同时加入占总质量比的3%的催化剂硫酸镍，持续通入氮气，升温到（150±3）℃，在（150±3）℃下保温搅拌反应不同时间，停止通入氮气，更换为真空环境，控制真空度P ≤-0.095 Mpa，进行减压蒸馏反应2 h，中控反应液酸值，计算产品酯化率，考察反应时间对酯化率的影响，结果见表3。

表3 反应时间对酯化率的影响

由表3 可见，随着反应时间的增加，反应液最终的酸值越低，酯化率不断上升，到6 h 时上升的趋势平缓，反应8 h 基本无变化，酯化反应时间越长，产品的颜色越深，副产物越多，考虑到能耗的问题，选择酯化反应时间为6 h。

2.1.4 催化剂用量对酯化率的影响 我们采用固定的甘油投料量，加入1.0 当量数的硬脂酸，同时加入占总质量比的不同比例的硫酸镍，持续通入氮气，升温到（150±3）℃，在（150±3）℃下保温搅拌反应6 h 时间，停止通入氮气，更换为真空环境，控制真空度P ≤-0.095 Mpa，进行减压蒸馏反应2 h，中控反应液酸值，计算产品酯化率，考察催化剂用量对酯化率的影响，结果见表4。

表4 催化剂用量对酯化率的影响

由表4 可见，酯化率随催化剂用量的增大呈上升趋势，当催化剂用量达到3%后，酯化率变化不大，考虑生产成本，催化剂用量定在3%左右。

2.1.5 蒸馏反应时间对酯化率的影响 采用固定的甘油投料量，加入1.0 当量数的硬脂酸，同时加入占总质量比的3%的催化剂硫酸镍，持续通入氮气，升温到（150±3）℃，在（150±3）℃下保温搅拌反应6 h 时间，停止通入氮气，更换为真空环境，控制真空度P ≤-0.095 Mpa，进行减压蒸馏反应不同时间，中控反应液酸值，计算产品酯化率，考察蒸馏反应时间对酯化率的影响。结果见表5。

表5 蒸馏反应时间对酯化率的影响

酯化反应是典型的可逆反应，进一步减压浓缩脱水反应可使得反应液酸值进一步降低，但随着浓缩时间的加长，在无惰性气体的保护下，反应液颜色变黄，生产杂质副产物。由表5 可见，当浓缩脱水反应达到2 h 时，反应液酯化率最高，故选择蒸馏脱水反应为2 h。

2.2 验证实验

根据上述正交实验结果，进行三批公斤级样品试制，三批验证批的情况，酯化率情况见表6。

表6 验证批实验数据

从表6 看，三次验证实验稳定，酯化率达98%以上。

2.3 产品的分析

2.3.1 红外光谱分析 目前是药用辅料的常见分析手段，对以上工艺制备的药用级单双硬脂酸甘油酯进行了红外分析，色谱图见图1。

图1 药用级单双硬脂酸甘油酯红外色谱图

图中：（1）3 309、3 244 cm-1：O-H伸缩振动；1 420 cm-1：O-H 弯曲振动；1 105、1 047 cm-1：C-O 伸缩振动。证明结构中存在伯醇（R-OH）和仲醇（R-OH）结构；（2）1 731 cm-1：C=O 伸缩振动；1 220、1 181 cm-1：C-O-C 伸缩振动。证明本品结构中存在酯基（RCOOR’）结构；（3）2 956、2 915、2 850 cm-1：-C-H伸缩振动；1 472、1 394 cm-1：C-H 弯曲振动；719 cm-1：-（CH2）n-平面摇摆振动。证明本品结构中存在亚甲基、甲基和长链烷烃（n ≥4）结构。上述红外光谱数据与单双硬脂酸甘油酯结构相符。

2.3.2 含量分析 所得的硬脂酸甘油酯，参照《中国药典》2020 年版收录的单双硬脂酸甘油酯品种，含量指标下的检测方法，进行鉴别鉴定并含量分析，其中单硬脂酸甘油酯（单甘酯）、双硬脂酸甘油酯（双甘酯）、三硬脂酸甘油酯（三甘酯）等组分和药典单双硬脂酸甘油酯组分参考图一致、样品进行质量分析、该合成产品符合单双硬脂酸甘油酯药典标准要求，结果见图2。

图2 单双硬脂酸甘油酯组分色谱图

3 结论

药用辅料硬脂酸甘油酯的合成工艺进行的研究表明，在酯化温度150 ℃、酯化时间6 h，再减压蒸馏反应2 h、催化剂用量为反应物总质量的3%、硬脂酸与甘油的摩尔比为1∶1 时，酯化率达到98%以上，通过简单的后处理，得到产品符合药用辅料级单双硬脂酸甘油酯的质量标准。得到的硬脂酸甘油酯再以分子蒸馏技术进行纯化，可得符合药用要求的高质量单硬脂酸甘油酯。合成过程使用的催化剂硫酸镍可回收套用，该工艺未引入脱水剂，工艺绿色无污染，产品收率高、所得产品质量高，是一种优良的大生产工艺。