论“调气和阴，祛瘀解毒”在慢性萎缩性胃炎治疗中的重要作用

鲁军 杜仲燕 赵正奇 徐楚韵 姜涛 张光霁

浙江中医药大学基础医学院 杭州 310053

慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是一种常见的消化系统慢性炎症，以胃黏膜萎缩变薄，腺体减少或消失并伴有肠上皮化生，固有层内大量浆细胞、淋巴细胞浸润为特点，内镜下可见黏膜红白相间，以白相为主，皱襞变平甚至消失，部分黏膜血管显露，可伴有黏膜颗粒或结节状等表现[1-2]。CAG发病率较高，且有一定癌变风险，在临床上受到广泛关注。研究发现，8 892例有上消化道症状且经胃镜检查证实为慢性胃炎的患者中，CAG占比高达17.7%[3]。

CAG属于中医“痞满”“胃脘痛”“呃逆”等范畴，与饮食不节、情志失调、素体脾虚、外邪、药物等有关，病变脏腑主要在胃，与肝、脾密切相关，多为本虚标实、虚实夹杂之证[4]。然其虚有阴、阳、气、血之异，实有痰、瘀、滞、热、毒、湿之别[5]，诸法之中何者为重，药物的配伍规律为何，尚无确切证据。因此，本研究以中医药治疗CAG的临床随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）为对象，收集中医药治疗CAG有效的方剂，运用数据挖掘方法，探究中医药治疗CAG的用药规律。

1 资料和方法

1.1 文 献 来 源 CochraneLibrary、PubMed、EMBASE、维普中文期刊数据库、中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、 中国生物医学文献服务系统（Chinese BioMedical Literature Database，CBM）、万方数据知识服务平台（Wanfang Data Information Site），采用ENDNOTE 9.2软件管理文献。

1.2 筛选标准

1.2.1 纳入标准 （1）明确诊断为CAG（含肠上皮化生、异型增生等胃癌前病变）；（2）中药复方治疗有效的RCTs；（3）干预措施：干预组为单纯中药复方或中药复方联合西药，对照组为西药或者中成药。

1.2.2 排除标准 （1）未明确诊断为CAG；（2）综述、个案、针灸、基础研究类文献；（3）中药复方干预无效的RCTs。

1.2.3 疗效标准 （1）有效：症状和体征改善，胃镜复查黏膜慢性萎缩性炎症范围缩小，炎症有所减轻；（2）无效：症状和体征无明显减轻，胃镜检查无改善或加重。

1.3 方法

1.3.1 检索策略 英文文献库采用主题检索加自由词的方式，中文文献库采用（“慢性萎缩性胃炎”OR“chronic atrophic gastritis”OR“慢性胃炎”OR“胃炎”）AND（“中医药”OR“Chinese traditional medicine”OR“traditional Chinese medicine and pharmacy”OR “中华医药”）AND（“RCT”OR“随机对照”OR“随机”OR“rct”）的检索方式。各个数据库的检索时间范围均为建库时间至2021年1月。

1.3.2 数据规范化 依据第10版《中药学》教材进行数据规范化：（1）中药合称进行拆分：如“焦三仙”规范为“山楂、麦芽、神曲”等；（2）中药炮制或加工后规范为中药原名：如“炙黄芪”规范为“黄芪”等。

1.3.3 数据分析 通过Excel软件建立中药复方治疗CAG数据库，采用共现书目软件（BICOMB 2.0）提取处方信息，进行共现分析；采用SPSS 22.0统计软件进行聚类分析；以社会网络分析软件（UCINET 6.0）进行复杂网络分析和凝聚子群派系分析；采用Net-Draw依据自由度大小生成网络图。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索到397篇文献，除去重复、个案、针灸、综述、非RCTs、基础研究等文献337篇，最终纳入60篇文献，纳入处方95首（部分文献采用多个处方辨证治疗，因此处方数较文献数多）。

2.2 频次分析结果 药物总频次为960次，以频次≥10次为高频药物，共得到高频药物33个，最高频次为甘草58次，以下依次为白芍、白术、黄芪、茯苓、丹参、当归、半夏、党参、陈皮、黄连、麦冬、北沙参、枳壳、柴胡、三七、砂仁、白花蛇舌草、延胡索、莪术、木香、香附、蒲公英、山药、生地黄、太子参、川芎、半枝莲、山楂、鸡内金、佛手、厚朴、赤芍。

2.3 药物分类结果 根据第10版《中药学》教材，将33个高频药物进行分类，发现理气药7味，补气药、化瘀药各6味，解毒药4味，补血、祛湿、消食、滋阴药各2味，化痰、清热药各1味。见表1。

表1 高频药物分类

2.4 高频药物配伍结果 运用共现书目（BICOMB2.0）软件将高频药物进行共现，其中共现值最大为25，最小为0，以共现≥15为常见药物组合（甘草多为调和诸药而用，故未纳入）。见表2。

表2 高频药物配伍情况分布（共现≥15）

2.5 聚类分析结果 对高频药物作聚类分析，采用Ward聚类法，得出聚类分析树状图，结合中医药相关理论，得到7个聚类药物群：（1）麦冬、北沙参、白花蛇舌草、半枝莲、丹参；（2）黄连、半夏、陈皮；（3）香附、川芎、柴胡、枳壳；（4）木香、厚朴、砂仁、蒲公英、莪术、三七、佛手、鸡内金、山楂、山药、太子参、生地黄、赤芍、延胡索；（5）白芍、甘草；（6）茯苓、白术；（7）黄芪、党参、当归。 见表3、图1。

图1 高频药物聚类分析图

表3 高频药物聚类分析结果表

2.6 复杂网络分析结果 对高频药物共现情况进行复杂网络分析，依据自由度大小生成网络图，图中白术、白芍（正方形）位于最中心，为最核心药物；在其周围的有茯苓、半夏、党参、黄芪、当归、丹参等6味药物（圆形）位于相对中心位置，为次核心药物；其他药物以此类推。见图2。

图2 复杂网络结果图

2.7 凝聚子群派系分析结果 运用Clique算法，进行凝聚子群派系分析，得到3个子群（即3个基本方）：（1）甘草、白芍、白术、黄芪、丹参、当归、半夏、党参、陈皮、黄连、茯苓；（2）甘草、白芍、白术、黄芪、丹参、当归、半夏、党参、黄连、麦冬、北沙参；（3）甘草、白芍、白术、黄芪、丹参、当归、半夏、党参、陈皮、砂仁、茯苓。见表4。

表4 凝聚子群派系分析结果

3 讨论

CAG是重要的胃癌前疾病[6]，目前公认的Correa模式揭示了从正常胃黏膜→慢性浅表性胃炎→CAG→肠上皮化生→异型增生→肠型胃癌的演变过程[7]。如何有效干预癌前病变，阻断其转化过程，是目前防治胃癌的关键。而中医药在治疗CAG及肠上皮化生、异性增生等胃癌前病变方面颇具优势，可以有效控制、截断CAG的发生发展，甚至逆转萎缩[8]。

关于CAG的病机治法，各家不一。苏泽琦等[9]收集慢性胃炎患者592例，通过主成分分析、因子分析及卡方检验，揭示了慢性胃炎由非萎缩性胃炎向萎缩、肠上皮化生及不典型增生转化过程中由实至虚、渐见阴虚、血瘀的证候演变规律。国医大师李佃贵[10]结合前人之验和自身所得，认为浊毒之邪壅滞中焦是CAG的病机关键，是胃黏膜多步骤癌变的主要环节；并提出舌质红或红绛或紫、脉数，胃镜下见黏膜充血、糜烂、干燥、变薄、透见红色血管纹为毒邪之候。而国医大师路志正教授指出以阴虚为主的气阴两虚证为CAG最主要证型，治疗上强调顾护胃气，不可劫夺胃阴[11]。田德禄教授则力推CAG属“虚痞”范畴，主张从“瘀毒”论治[12]。

本研究频数分析发现高频药物以补气理气、解毒化瘀为主；共现分析发现多个药物组合：补阴组、益气组、补血组、化痰组、疏肝组。养气阴重在肺脾，化痰湿妙在脾胃。益气以党参、黄芪、白术为主，补阴以麦冬、北沙参、白芍三药为上，味主以甘，多归脾肺两经。化痰以半夏为要，祛湿以茯苓为尊，随证而为。若痰湿胶着，则茯苓、半夏同施，纳半夏茯苓汤化痰利湿之理；若痰热为患，则半夏、黄连、党参相配，取半夏泻心汤辛开苦降之意；若湿困中土，则茯苓、白术、黄芪为伍，收茯苓白术汤脾运湿却之功。补血则以当归为中轴，或配黄芪，以当归补血汤气血两治；或配白芍，借四物汤阴血同滋。疏肝自是柴胡配白芍，养肝体而调肝气。

聚类分析将高频药物分为7个药物群，结合中医理论可分为5类：一类以滋阴化瘀解毒为主，一类以化痰清热为主，一类以疏肝和胃、化瘀解毒为主，一类以健脾祛湿为主，一类以补血益气为主。叶天士[13]云“阳明燥土，得阴自安”，腺体萎缩之态，当有阴亏之虞；且阳明为多气多血之性，气有余则化火，火壮则气衰，火盛则蕴毒，耗津则生瘀，故而气阴衰、瘀毒盛乃为大患。滋阴解毒化瘀以沙参麦冬汤或芍药甘草汤配以丹参、半枝莲、蛇舌草；然津之于血同本异名尔。津亏之下，热灼胃络，胃气虚衰，化津无力，津聚则痰生，故施以半夏泻心汤之易方。然胃病之乱，肝脾亦有责。脾与胃以膜相连，脾胃运纳相得，升降相因，燥湿相济[14]，若脾虚湿困，则胃失和顺，邪自由生。肝与胃母子之系，肝之疏泄有度，则胃可受纳腐熟；胃气充盛和顺，则肝可调达舒畅。故而疏肝和胃以柴胡疏肝散合木香顺气散配以赤芍、三七、莪术、蒲公英。健脾祛湿、补血益气自是茯苓白术汤与当归补血汤之责。

复杂网络分析提示以白术、白芍为中心点，居众药之首，益气健脾、滋阴生津。而凝聚子群派系分析则提示甘草、白芍、白术、黄芪、丹参、当归、半夏、党参8味为共同药物，乃取益气、和血、化瘀之义，黄芪、党参、白术、甘草，甘温益气；半夏燥湿化痰、消瘀止血，以散助补[15]；当归、白芍补血益阴；丹参补血活血、祛瘀生新。

虚、瘀、毒是CAG发生发展的重要致病因素。从临床证型来看，杨静等[16]研究发现肝胃不和型与脾胃虚弱型以轻度萎缩多见，胃阴不足型与胃络瘀血型以重度萎缩多见；苏泽琦等[17]以多中心、大样本临床数据为研究对象，运用因子分析优化方案及复杂系统熵聚类，统计分析了461例CAG患者的证候分布，发现瘀阻胃络证是CAG常见的5个证型之一。而临床药物研究发现，以丹参为代表的化瘀药对CAG伴异型增生有逆转治疗作用[18]，以白花蛇舌草为代表的解毒药能改善CAG胃镜及病理状态[19]。因此，“调气和阴、祛瘀解毒”是中医防止CAG进一步恶化的关键环节。

CAG是临床常见的消化系统慢性炎症性疾病，也是胃癌最常见的癌前疾病。积极发挥中医药优势，延缓或逆转“炎癌转化”是中医临床胃癌防治中的重要思路[20]。本研究以中医药治疗CAG的临床RCTs为对象，运用频数分析、共现分析、聚类分析、复杂网络分析、凝聚子群派系分析等数据挖掘方法，发现“调气和阴、祛瘀解毒”在CAG的治疗中占有重要地位，为中医治疗CAG提供了思路。本研究不足之处在于处方数偏少，可能对结果有一定的影响，未来还需要进一步扩大样本量。