三酰甘油葡萄糖乘积指数与2型糖尿病患者白蛋白尿的相关性研究

朱转转，赵丽，李彦彦，夏虹，戴梅清，郭畅，于凡，袁国跃，杨玲，王东

随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，2型糖尿病（T2DM）患病率逐年上升。糖尿病肾病（DKD）是T2DM常见的微血管并发症之一，近期一项大型临床研究表明DKD患者居我国慢性肾脏病（CKD）住院患者数的首位[1]，极大降低了T2DM患者的生活质量，因而早期筛查、预防及治疗DKD至关重要。尿白蛋白/肌酐比值（UACR）是已被广泛认可的反映糖尿病患者白蛋白排泄的指标，可作为DKD初筛检查的检测项目，但目前国内基层医院尚未普遍开展此项检查。既往研究表明DKD的发生发展与胰岛素抵抗、高血糖、血脂异常、高血压和肥胖等有关[2]。最近研究发现，将空腹三酰甘油（TG）和空腹葡萄糖（FPG）计算在内的“三酰甘油葡萄糖乘积（TyG）指数”是一个潜在的胰岛素抵抗标志物[3-4]。已有研究显示，TyG指数升高与糖尿病[5]、冠心病[6]、非酒精性脂肪肝[7]等疾病的发生发展相关，但目前国内外鲜有关于TyG指数与T2DM患者白蛋白尿关系的报道。因此，本研究旨在探讨TyG指数与T2DM患者白蛋白尿的相关性，以期为DKD的早期预防、监测及治疗提供一定的参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2012年2月—2019年11月于江苏大学附属医院内分泌代谢科就诊并建立档案的T2DM患者524例，其中男304例、女220例；年龄24～70岁，平均年龄（57.9±11.0）岁。患者均符合1999年世界卫生组织（WHO）推荐的糖尿病诊断标准[8]。排除标准：1型糖尿病，特殊类型糖尿病，妊娠期糖尿病，糖尿病急性并发症，感染性疾病，由泌尿系感染、肾结石、狼疮性肾炎、肾脏恶性肿瘤、高血压等引起的肾脏疾病，严重肝功能不全，严重心血管疾病，明确的家族性高脂血症，明确的家族性高血压，近3个月使用过血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）药物和/或调脂药物。本研究通过江苏大学附属医院伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2 研究方法 收集研究对象的性别、年龄、T2DM病程、合并高血压等一般临床资料。由专业人员测量身高、体质量，计算体质指数（BMI），BMI=体质量（kg）/身高（m）2。

患者于抽血前3 d维持正常饮食，运动相对稳定，避免日常生活以外的高脂饮食，试验前1 d晚上禁食8～12 h，试验当天空腹抽取静脉血4～5 ml，以4 000 r/min离心5 min，离心力2 860×g，留取血清。采用放射免疫法测定空腹胰岛素（FIns），葡萄糖氧化酶法测定FPG。采用高效液相层析法测定糖化血红蛋白（HbA1c）。采用酶法测定尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、总胆固醇（TC）、TG、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血尿酸（SUA）等实验室检查指标。稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=FPG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5[5]。采用MDRD公式计算估算肾小球滤过率（eGFR）：男性：eGFR=186×Scr（mg/dl）-1.154× 年龄（岁）-0.203；女性：eGFR=186×Scr（mg/dl）-1.154×年龄（岁）-0.203×0.742[9]。

1.3 分组标准 TyG指数 =ln〔TG（mg/dl）×FPG（mg/dl）/2〕[6]。根据TyG指数，采用三分位数将患者依次分为低TyG（L-TyG）组（TyG＜9.16，n=175），中TyG（M-TyG）组（9.16≤TyG＜9.68，n=175）和高TyG（H-TyG）组（TyG≥9.68，n=174）。留取清晨第一次中段尿液，采用免疫比浊法检测UACR。依据《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》[10]，根据UACR将研究对象分为正常白蛋白尿组（UACR＜30 mg/g，n=267）、微量白蛋白尿组（30 mg/g≤UACR＜300 mg/g，n=207）和大量白蛋白尿组（UACR≥300 mg/g，n=50）。微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组称为异常白蛋白尿组。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0、MedCalc v19.04软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用q检验；非正态分布的计量资料予以对数转换，若仍不符合正态分布，则以M（P25，P75）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验；计数资料的比较采用χ2检验；相关性分析采用Pearson相关分析和Spearman秩相关分析；采用多元线性逐步回归分析TyG指数与UACR的相关性；采用Logistic回归分析探讨T2DM患者发生白蛋白尿的影响因素；采用受试者工作特征（ROC）曲线评估TyG指数预测T2DM患者发生白蛋白尿的价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TyG指数三组间一般资料及临床指标比较 L-TyG组、M-TyG组、H-TyG组性别、合并高血压所占比例、BUN、Scr、eGFR比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；L-TyG组、M-TyG组、H-TyG组年龄、T2DM病程、BMI、lgHOMA-IR、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、SUA、lgUACR、异常白蛋白尿所占比例比较，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 T2DM患者TyG指数与各指标的相关性分析 相关性分析结果显示，T2DM患者TyG指数与T2DM病程、HDL-C呈负相关（P＜0.05），与BMI、lgHOMA-IR、HbA1c、BUN、TC、LDL-C、SUA、eGFR、lgUACR 呈正相关（P＜0.05，见表2）。

2.3 UACR三组间一般资料及临床指标比较 正常白蛋白尿组、微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组性别、年龄、T2DM病程、BMI、LDL-C水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；三组合并高血压所占比例、FPG、lgHOMA-IR、HbA1c、BUN、Scr、TC、TG、HDL-C、SUA、eGFR、TyG指数比较，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 T2DM患者UACR与各指标的相关性分析 相关性分析结果显示，T2DM患者lgUACR与BMI、FPG、lgHOMA-IR、HbA1c、BUN、TC、TG、LDL-C、SUA、TyG指数呈正相关（P＜0.05），与HDL-C、eGFR呈负相关（P＜0.05，见表4）。

2.5 TyG指数与UACR的线性回归分析 以lgUACR为因变量，TyG指数为自变量进行多元线性回归分析。模型1校正性别（赋值：男=1，女=0）、年龄（赋值：原值）、T2DM病程（赋值：原值）、合并高血压（赋值：无=0，有=1）、BMI（赋值：原值），结果显示，TyG指数与lgUACR独立相关（P＜0.001）；模型2继续校正TC（赋值：原值）、HDL-C（赋值：原值）、LDL-C（赋值：原值），结果显示，TyG指数与lgUACR仍独立相关（P＜0.001）；模型3进一步校正HbA1c（赋值：原值），结果显示，TyG指数与lgUACR仍独立相关（P＜0.001，见表5）。

表1 L-TyG组、M-TyG组和H-TyG组一般资料及临床指标比较Table 1 Comparison of demographic and clinical indicators among T2DM patients with low，medium and high TyG index

表2 T2DM患者TyG指数与各指标的相关分析Table 2 Correlation analysis of TyG index with clinical indicators in patients with T2DM

2.6 T2DM患者发生白蛋白尿影响因素的Logistic回归分析 以是否发生白蛋白尿为因变量（赋值：正常白蛋白尿=1，微量白蛋白尿=2，大量白蛋白尿=3），以性别（赋值：女=0，男=1）、年龄（赋值：原值）、T2DM病程（赋值：原值）、合并高血压（赋值：无=0，有=1）、BMI（赋值：原值）、lgHOMA-IR（赋值：原值）、HbA1c（赋值：原值）、TC（赋值：原值）、HDL-C（赋值：原值）、LDL-C（赋值：原值）、TyG指数（赋值：原值）为自变量行单因素Logistic回归分析，结果显示：合并高血压，BMI、lgHOMA-IR、HbA1c、TC、TyG指数升高，HDL-C下降是T2DM患者发生白蛋白尿的危险因素（P＜0.05）。

表3 正常白蛋白尿组、微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组一般资料及临床指标比较Table 3 Comparison of demographic and clinical indicators among T2DM patients with no albuminuria，microalbuminuria and macroalbuminuria

表4 T2DM 患者lgUACR与各指标的相关分析Table 4 Correlation analysis of log-transformed UACR and clinical indicators in patients with T2DM

以是否发生白蛋白尿为因变量，以性别、年龄、T2DM病程、合并高血压、BMI、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、TyG指数为自变量（赋值同单因素Logistic回归分析），行多因素Logistic回归分析，结果显示，T2DM病程长，合并高血压，HbA1c、TyG指数升高，HDL-C下降是T2DM患者发生白蛋白尿的危险因素（P＜0.05，见表6）。

2.7 TyG指数预测T2DM患者发生白蛋白尿的ROC曲线 绘制TyG指数、lgHOMA-IR、FPG、TG预测T2DM患者发生白蛋白尿的ROC曲线，结果显示，TyG指数预测T2DM患者发生白蛋白尿ROC曲线下面积为0.834〔95%CI（0.799，0.865）〕， 均 大 于 lgHOMAIR、FPG、TG，差异有统计学意义（Z值分别为7.288、5.838、2.221，P＜0.001）。TyG指数为9.57时，其约登指数最大为0.53，故以9.57为最佳截断值，灵敏度为66.1%，特异度为87.3%（见表7、图1）。

表5 T2DM患者TyG指数与lgUACR的多元线性回归分析Table 5 Association of TyG index with log-transformed UACR in patients with T2DM analyzed using multiple linear regression

表6 T2DM患者发生白蛋白尿影响因素的Logistic回归分析Table 6 Logistic regression analysis of risk factors for albuminuria in patients with T2DM

表7 TyG指数、lgHOMA-IR、FPG、TG预测T2DM患者发生白蛋白尿的ROC曲线Table 7 ROC curve analysis of TyG index，log-transformed HOMA-IR，FPG and TG in predicting albuminuria in T2DM patients

图1 TyG指数、lgHOMA-IR、FPG、TG预测T2DM患者发生白蛋白尿的ROC曲线分析Figure 1 ROC curve analysis of TyG index，log-transformed HOMAIR，FPG and TG in predicting albuminuria in T2DM patients

3 讨论

DKD以肾小球滤过缺陷为特点，主要表现为尿蛋白持续增加和肾小球滤过率逐渐下降[2]。DKD早期症状多不显著，起病隐匿，仅表现为肾脏代偿性增大，肾血流量升高，肾小球滤过率增加，肾小球的形态学改变，包括肾小球基底膜增厚、系膜扩张、足细胞丢失和剩余足细胞肥大，出现微量或少量的蛋白尿，一旦发展至临床DKD期，出现肾小球硬化和肾小管间质纤维化，肾功能进行性恶化，出现持续大量蛋白尿，肾小球滤过率下降[11]，临床治疗上较为困难，因而T2DM患者均应进行UACR筛查，及早发现，早期干预，从而减缓DKD的发生发展。本研究对TyG指数与T2DM患者发生白蛋白尿的关系进行探讨，相关性分析显示T2DM患者TyG指数与UACR水平呈正相关，多元线性回归分析显示，校正性别、年龄、BMI等其他因素影响后，TyG指数仍与UACR呈正相关。Logistic回归分析显示TyG指数升高是T2DM患者发生白蛋白尿的独立危险因素。ROC曲线分析显示使用TyG指数提示T2DM患者发生白蛋白尿较HOMA-IR或单独使用FPG、TG更好，表明TyG指数有可能作为预测DKD发生的一个生物学指标。KHAN等[12]在一项纳入227例代谢综合征患者的横断面研究中发现，TyG指数与UACR呈高度正相关。ZHAO等[13]通过对2 830例上海北部城市社区受试者进行研究发现，相对于TyG指数低的人群，TyG指数高的人群血管病变的患病率升高。本研究结果与上述两项研究一致。

胰岛素抵抗可能通过高胰岛素血症反应、诱导氧化应激、激活炎性因子、抑制胰岛素信号通路等机制参与DKD的发生发展。微量白蛋白尿是DKD最早期表现，基础实验发现，高胰岛素血症能诱导肾血管舒张，增加钠的再吸收，增强肾素-血管紧张素系统，诱导肾小球超滤，增加肾小球滤过率（GFR），导致肾小球高压力，从而导致肾小球硬化和肾小球功能障碍，此外，胰岛素抵抗可诱导氧化应激，破坏对肾脏具有保护作用的核因子红细胞2相关因子-2的活化，进而损伤肾脏组织[14]。SHIMOBAYASHI等[15]研究表明，胰岛素抵抗通过抑制胰岛素信号通路，增加单核细胞趋化蛋白1的产生，从而诱导脂肪组织炎性反应，激活和释放促炎细胞因子如白介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF）-α，诱导内皮功能障碍，导致白蛋白尿发生，肾脏功能受损。邵滢等[16]回顾性分析了84例单纯糖尿病患者、109例DKD患者和40例同期体检健康者的胰岛素抵抗水平，发现DKD患者的胰岛素抵抗明显高于单纯糖尿病组和健康对照组。此外，一项纳入738例T2DM患者随访5年的前瞻性研究发现，随着胰岛素抵抗的增加，微量白蛋白尿的发生率逐渐升高，胰岛素抵抗可预测T2DM患者微量白蛋白尿的发生[17]。本研究结果显示微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组的TyG指数、HOMA-IR水平均显著高于正常白蛋白尿组，且多因素Logistic回归分析显示TyG指数的OR值高于HOMA-IR。综上可见，TyG指数能更好地反映胰岛素抵抗对T2DM患者白蛋白尿的影响。

高血糖、血脂异常是DKD重要的危险因素。对离体培养的人肾脏系膜细胞持续性高血糖刺激不仅会导致其凋亡和基质增多，还可能会促进人肾小球系膜细胞分泌部分炎性因子，造成DNA和RNA损伤，导致并加重肾间质纤维化[18]。近期一项临床研究也发现不同的血糖水平影响早期DKD的发生发展，血糖波动异常组的尿微量白蛋白水平显著提高，加强控制血糖水平可以延缓早期糖尿病肾脏并发症的发生发展[19]。血脂异常可通过增强氧化应激、单核细胞迁移、内皮细胞功能紊乱等机制对肾脏造成损伤，加重肾脏损害[20]。本研究结果显示，TyG指数、TC、LDL-C与UACR呈正相关，HDL-C与UACR呈负相关，微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组的TyG指数、FPG、TC、TG水平均高于正常白蛋白尿组，HDL-C水平低于白蛋白尿组。TyG指数是FPG与TG的乘积指数，两者分别是血糖和血脂代谢指标，较好地反映了糖毒性和脂肪毒性在DKD中起着十分重要的作用。

目前国内外鲜有关于TyG指数与T2DM患者白蛋白尿相关性的报道，本研究通过探讨T2DM患者TyG指数与UACR的关系，为T2DM患者进行及早干预，判断病情，减缓DKD的发生发展提供了一定的理论依据。本研究结果显示，eGFR总体水平略偏高，考虑与绝大多数研究对象处于正常白蛋白尿期和微量白蛋白尿期，而大量白蛋白尿期研究对象较少有关，后期将继续扩大样本量，进一步细化eGFR分层，从而更精细化评估TyG指数与eGFR的关系。同时由于本研究是一项回顾性研究，后期有待完善随访研究以确定TyG指数预测DKD的准确度，为临床上T2DM患者发生白蛋白尿的评判提供新的参考指标。

综上所述，TyG指数升高与T2DM患者白蛋白尿的发生发展密切相关，有望成为预测T2DM患者发生DKD的新型且简单实用的生物学指标。

作者贡献:赵丽、王东负责研究的构思与设计；朱转转、李彦彦、夏虹、戴梅清、郭畅、于凡参与数据采集；赵丽、袁国跃、杨玲、王东负责研究指导；朱转转进行统计分析及论文撰写；所有作者阅读并批准了最终稿件。

本文无利益冲突。