围绝经期和绝经后女性甲状腺疾病现况及特征研究

加孜热亚·再依拿提，邢淑清，热那姑丽·艾克拜尔，张凯迪，张玉媛，邢蓓，王新玲，郭艳英

本研究价值:

甲状腺疾病在围绝经期及绝经期女性常见，但甲状腺疾病的症状常被误认为是由绝经引起，其症状往往与围绝经期症状混淆，因此了解围绝经期及绝经期女性甲状腺疾病意义重大。但目前国内尚无绝经期、围绝经期女性甲状腺疾病患病现状的大型流行病学调查资料。本研究观察了新疆乌鲁木齐地区围绝经期和绝经后女性甲状腺疾病现况及特征，得出本地区40～60岁女性群体亚临床甲状腺功能减退症、桥本甲状腺炎及甲状腺结节患病率较高，且不同月经状态及不同年龄段女性甲状腺结节患病率不同，不同月经状态女性单纯甲状腺过氧化酶抗体（TPOAb）阳性率不同；说明有必要筛查绝经后及围绝经期女性甲状腺功能以免漏诊，并以此指导绝经期及围绝经期女性的健康管理。

甲状腺疾病患病率逐年增加，其发生、发展与碘营养状况、年龄、吸烟、遗传易感性、种族、饮食结构、生活习惯及精神因素等有关[1]。女性甲状腺疾病发生风险高，尤其在育龄期和围绝经期。围绝经期是女性甲状腺疾病的高发时期，也是骨质疏松、心血管疾病的高发期[2-3]。女性平均绝经年龄为49.5岁，大多数女性从40岁左右开始出现月经周期变化，自然围绝经期的年龄为40～58岁[4]。研究表明，围绝经期女性最常发生甲状腺疾病，但甲状腺疾病的症状常被误认为是绝经引起的，因此及时明确病情非常重要[5]。目前国内尚无绝经期、围绝经期女性甲状腺功能状态的大型流行病学调查资料。

新疆是多民族居住地，与内地地区有较大差异，因此研究新疆绝经期、围绝经期女性甲状腺疾病现况及特征对丰富全国流行病学资料意义重大。为更全面了解新疆地区围绝经期、绝经后女性人群围甲状腺疾病发病状况，指导绝经期及围绝经期女性健康管理，本研究分析了围绝经期、绝经后女性甲状腺疾病的患病情况，并探讨其是否需要筛查甲状腺功能以降低绝经期、围绝经期甲状腺功能异常的漏诊风险。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年5—6月，采用整群随机抽样法，从乌鲁木齐城区随机抽取两个社区，纳入社区常住的40～60岁女性为研究对象。纳入标准：（1）居住时间＞3年；（2）月经紊乱或自然绝经；（3）无绝经雌激素治疗史，妇科检查或盆腔超声波检查排除器质性病变；（4）无严重器质性疾病。排除标准：（1）慢性肝病、肾病、肠炎；（2）近5年有恶性肿瘤手术或化疗史；（3）近6个月发生过心血管事件；（4）既往进行过胃肠手术；（5）妊娠期。共纳入符合研究标准的女性620例，对其进行甲状腺疾病的筛查。本研究对象均签署知情同意书。

1.2 筛查方法 采集研究对象的空腹静脉血，分离血清于-80 ℃冰箱中保存待测，采用化学发光免疫法（德国罗氏公司Cobas e601全自动电化学发光免疫分析仪）测定甲状腺激素〔促甲状腺素（thyrotropin，TSH）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）〕及甲状腺自身抗体〔甲状腺过氧化酶抗体（thyroid peroxidase autoantibody，TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibody，TGAb）〕。

甲状腺超声检查：研究对象取仰卧位，检查部位为颈前部。所有受试者由一名经验丰富的超声专科医师采用GE Logiq E9超声诊断仪（6～15 MHz宽频线阵探头）进行甲状腺常规超声检测。根据甲状腺内占位效应回声的超声图像诊断为甲状腺结节，观察结节的数目、大小及位置，记录检测结果。甲状腺单发结节：甲状腺的体积正常，仅检出单个结节；甲状腺多发结节：甲状腺体积正常，检出2个以上结节。

1.3 判定标准 本研究中TSH参考范围为0.27～4.20 U/L，FT4参考范围为11.5～22.5 pmol/L，FT3参考范围为3.1～6.8 pmol/L。TSH、FT3、FT4均在参考范围记为甲状腺功能正常；TSH升高，FT4或FT3降低为甲状腺功能减退症；TSH升高，FT4、FT3在参考范围为亚临床甲状腺功能减退症；TSH降低，FT4或FT3升高为甲状腺功能亢进症；TSH降低，FT4、FT3在参考范围为亚临床甲状腺功能亢进症。

TGAb滴度＞116 U/ml为TGAb抗体阳性；TPOAb滴度＞35 U/ml为TPOAb抗体阳性。

桥本甲状腺炎：TGAb滴度和/或TPOAb滴度升高，即TGAb抗体和/或TPOAb抗体阳性。

甲状腺结节：单侧或双侧有单个或多个甲状腺结节。

1.4 绝经状态分类 按照生殖衰老分期系统（stage of reproductive aging workshop，STRAW+10）分类法[6]：围绝经期是指从月经周期长度发生变化（与正常月经周期相差＞7 d）开始到停经≤12个月；绝经后期是指停经12个月以后的时期。

1.5 观察指标 依据本研究判定标准，记录研究对象甲状腺疾病患病情况。依据月经状态将研究对象分为月经规律、围绝经期、绝经后，比较不同月经状态女性TSH、甲状腺自身抗体及甲状腺疾病患病率。依据年龄将研究对象分为 40～44岁、45～49岁、50～54岁、55～60岁4个年龄段，比较不同年龄段女性TSH、甲状腺自身抗体及甲状腺疾病患病率。

1.6 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料以〔M（P25，P75）〕表示，两组间比较采用Mann-Whitney检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 620例女性平均年龄（48.9±6.0）岁，其中月经规律284例（45.8%），平均年龄（44.4±3.4）岁；围绝经期117例（18.9%），平均年龄（48.0±4.2）岁；绝经后219例（35.3%），平均年龄（56.0±4.0）岁；40～44岁173例（27.9%），45～49岁185例（29.8%），50～54岁115例（18.6%），55～60岁147例（23.7%）。

2.2 甲状腺疾病患病情况 研究对象TSH为2.91（1.75，4.39）U/L，TGAb 滴度为 30.78（26.25，94.82）U/ml、TPOAb滴度为27.32（21.95，36.47）U/ml。按照本研究甲状腺疾病判定标准，甲状腺功能减退症（17例）、亚临床甲状腺功能减退症（148例）、甲状腺功能亢进症（3例）、亚临床甲状腺功能亢进症（6例）患病率分别为2.7%、23.9%、0.4%、1.0%。桥本甲状腺炎患病率为35.0%（217/620），单纯TGAb阳性率为22.6%（140/620），单纯TPOAb阳性率为27.6%（171/620）。甲状腺结节患病率为32.4%（201/620）。

2.3 不同月经状态及不同年龄段女性TSH及甲状腺自身抗体比较 不同月经状态女性TSH、TGAb滴度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；不同月经状态女性TPOAb滴度比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

不同年龄段女性TSH、TPOAb滴度、TGAb滴度比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.4 不同月经状态女性甲状腺疾病患病率比较 不同月经状态女性甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、亚临床甲状腺功能亢进症、桥本甲状腺炎患病率及单纯TGAb阳性率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；不同月经状态女性甲状腺结节患病率、单纯TPOAb阳性率比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.5 不同年龄段女性甲状腺疾病患病率比较 不同年龄段女性甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症、桥本甲状腺炎患病率及单纯TPOAb阳性率、单纯TGAb阳性率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；不同年龄段女性甲状腺结节患病率比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。由于不同年龄段女性甲状腺功能亢进症、亚临床甲状腺功能亢进症患病人数较少而未做比较。

3 讨论

甲状腺疾病为内分泌领域第二大常见疾病，其发病率呈逐年递增趋势，且女性的发病率明显高于男性[1]。围绝经期是女性卵巢功能开始衰退直至失去雌激素分泌功能的时期，内源性雌激素的分泌在女性10岁左右开始增加，育龄期达高峰，而绝经后分泌减少。甲状腺激素受遗传、环境（包括碘营养状况）、免疫、性别（性激素）、年龄等因素的影响。本课题组既往研究报道新疆地区甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、亚临床甲状腺功能亢进症、桥本甲状腺炎、甲状腺结节患病率分别为3.58%、17.54%、0.50%、0.69%、33.19%、27.72%[7]。而本研究结果提示，目前新疆乌鲁木齐地区40～60岁女性群体亚临床甲状腺功能减退症、桥本甲状腺炎及甲状腺结节患病率均高于当地总体人群水平。

表1 不同月经状态女性TSH及甲状腺自身抗体比较〔M（P25，P75）〕Table 1 Comparison of thyroid-stimulating hormone and thyroid autoantibody levels in 40-60-year-old women in Urumqi by menstrual status

表2 不同年龄段女性TSH及甲状腺自身抗体比较〔M（P25，P75）〕Table 2 Comparison of TSH and thyroid autoantibody levels in women of different age groups

表3 不同月经状态女性甲状腺疾病患病率比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of the prevalence of thyroid diseases among 40-60-year-old women in Urumqi by menstrual status

表4 不同年龄段女性甲状腺疾病患病率比较〔n（%）〕Table 4 Comparison of the prevalence of thyroid diseases among 40-60-year-old women in Urumqi by age group

亚临床甲状腺功能减退症是一种无明显的甲状腺功能减低症状与体征、血清TSH水平升高、血清FT4水平在参考范围的一种常见的内分泌代谢疾病。亚临床甲状腺功能减退症在一般人群中患病率为3%～12%，多见于女性[8]。本研究结果显示，亚临床甲状腺功能减退症患病率为23.9%，此结果高于本课题组既往研究结果提示的总人群亚临床甲状腺功能减退症患病率（为17.54%）[7]；提示40～60岁女性发生甲状腺功能减退是一种常见的临床现象。尽管亚临床甲状腺功能减退症在女性中患病率较高，但其原因尚不明确，可能是由于雌激素、自身免疫性甲状腺疾病的较高患病率以及女性中TPOAb和TGAb浓度较高所致。

有研究显示，绝经期女性甲状腺功能减退患病率显著高于绝经前女性人群，尤其是年龄＞60岁的人群中甲状腺功能减退症患病率可达20%，其中90%为亚临床甲状腺功能减退症[9]。而本研究中，甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、亚临床甲状腺功能亢进症患病率均与绝经状态无相关关系，其在绝经后妇女与围绝经期及月经规律妇女中无明显差异。另有研究提示亚临床甲状腺功能减退症随着年龄的增长而更加常见，10%～15%的绝经后妇女可发生亚临床甲状腺功能减退症[9]，且与心血管疾病的发生有关[3]。WHICKHAM研究显示18～44岁的女性亚临床甲状腺功能减退症患病率为4%～5%，45～74岁的女性患病率为8%～10%，≥75岁的女性患病率为17.4%；18～65岁的男性患病率为1%～3%，＞65岁的男性患病率为6.2%[10]。而本研究结果显示，女性TSH、TGAb滴度、TPOAb滴度与年龄无相关关系，将年龄按每5岁为一个间隔分层后，40～44岁、45～49岁、50～54岁、55～60岁女性亚临床甲状腺功能减退症患病率分别为24.3%、24.9%、22.6%、23.1%，其组间比较无统计学差异。分析本研究结果与WHICKHAM研究[10]不同的原因可能为：本研究对象将年龄限定在40～60岁，年龄范围较窄；其他研究对象纳入标准不一致；同时本研究样本量偏小，亦可能存在一定的抽样误差。

桥本甲状腺炎是一种由多种自身抗体引起的以甲状腺内淋巴细胞浸润、滤泡破坏和功能减退为特征的自身免疫性甲状腺炎。大量研究证明，女性是自身免疫性疾病的易感人群，其对细胞免疫及体液免疫的应答性均明显高于男性[11]。本研究结果显示，40～60岁桥本甲状腺炎患病率为35.1%，且不同绝经状态女性桥本甲状腺炎比较差异无统计学意义，但其单纯TPOAb阳性率的比较差异有统计学意义。甲状腺过氧化物酶是甲状腺激素合成的关键酶，由细胞因子介导产生，刺激人体免疫系统进而产生自身抗体TPOAb，对机体甲状腺的功能具有重要意义。TPOAb通过激活补体抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和致敏T细胞杀伤作用等机制引起甲状腺滤泡细胞损伤，甲状腺素的生成率降低，导致甲状腺的功能降低。有研究认为桥本甲状腺炎发病中雌激素为重要的因素[12]，雌激素参与了正常淋巴细胞的分化、成熟、迁移过程，影响淋巴细胞的生物学功能，进而参与到自身免疫性疾病的发展过程中。雌激素主要作用于T淋巴细胞，雌激素水平的波动主要会引起T淋巴细胞调节功能紊乱，从而激活B淋巴细胞，产生更多的自身抗体，这同时也是自身免疫性疾病发生的重要原因。另有研究认为雌激素参与了辅助性T淋巴细胞（Th）1/Th2细胞平衡的调节[13]。也有研究发现桥本甲状腺炎患者血清雌激素水平与正常人无明显差异，但外周血白细胞表面雌激素受体明显升高，使雌激素免疫活性得以充分发挥，从而推测白细胞雌激素受体的改变与桥本病的发生有关[14]。

甲状腺结节是一种最常见的甲状腺良性病变，可能由多种危险因素所致，如遗传、年龄、性别等。Framingham研究对5 217名参与者进行了研究，结果显示6.4%的女性和1.5%的男性患有甲状腺结节[15]。同样，一项基于中国社区的人口研究显示，在9 533名40岁以上的中国成年人中，女性甲状腺结节患病率为50.3%，而男性患病率为39.7%[16]。上述研究表明女性甲状腺结节患病率高于男性，并随着年龄的增长其患病率呈增长趋势。本研究结果显示，40～60岁女性甲状腺结节患病率为32.4%，且不同年龄段女性甲状腺结节患病率比较差异有统计学意义，提示年龄可作为甲状腺结节发生的影响因素。围绝经期、月经规律的女性甲状腺结节患病率分别为29.9%、25.4%，绝经后女性患病率为42.9%，这与其他人群研究结果一致[17]，说明绝经后状态可能是甲状腺结节发生的影响因素。另一项国内研究中观察到绝经与甲状腺结节之间有相关性，高龄是绝经后女性甲状腺结节高发的影响因素[18]。

有研究显示，甲状腺组织中存在雌激素受体和孕激素受体表达，且该类受体在甲状腺疾病的发生、发展中发挥着重要作用[19]。甲状腺组织均表达雌激素受体，雌激素通过雌激素受体协同其他细胞因子，减少甲状腺的碘摄入，干扰下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能，促进甲状腺细胞的生长和分化、干扰机体免疫状态等，从而参与各种甲状腺疾病的发生发展。这可以部分地解释女性甲状腺疾病患病率较男性高的原因。

综上所述，新疆乌鲁木齐地区40～60岁女性群体亚临床甲状腺功能减退症、桥本甲状腺炎及甲状腺结节患病率较高，高于当地总人群水平；且不同月经状态、年龄段女性甲状腺结节患病率不同，不同月经状态女性单纯TPOAb阳性率不同；因此在此年龄段进行甲状腺功能筛查至关重要，同时注意区分该年龄段甲状腺疾病症状与更年期综合征。

作者贡献:加孜热亚·再依拿提、郭艳英负责文章的构思设计及可行性分析，热那姑丽·艾克拜尔、张凯迪、张玉媛、邢蓓负责数据收集及数据整理；加孜热亚·再依拿提、邢淑清负责统计学处理、结果分析与解释；加孜热亚·再依拿提负责文章的撰写；王新玲、郭艳英负责文章的质量控制及审校；加孜热亚·再依拿提、郭艳英对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。