达格列净与利格列汀对2型糖尿病患者代谢指标及PR间期的影响研究

张东铭，崔婷婷，张锦，曹会芳，王莉梅

我国2型糖尿病（T2DM）患者人数不断增加，而心血管疾病（CVD）作为T2DM患者最严重的并发症之一，也是导致T2DM患者死亡的主要原因。T2DM患者大多数伴有肥胖、血脂及血尿酸（SUA）水平升高等代谢紊乱现象，这些因素参与并促进了CVD的发生发展[1]。有研究显示，在CVD风险人群中，PR间期延长与血管内皮功能障碍、血管损伤有关[2]。口服降糖药物是临床T2DM治疗中最基础的措施，除传统降糖药物外，近年来又研发出新型降糖药物如二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂。DPP-Ⅳ抑制剂通过升高体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平来实现降糖作用，临床应用较为广泛的有利格列汀、西格列汀。SGLT-2抑制剂是一类通过抑制葡萄糖在肾脏的重吸收，增加尿葡萄糖排泄的降糖药物，临床应用较为广泛的有达格列净、恩格列净。目前，有关达格列净与利格列汀对T2DM患者代谢指标影响的研究尚少，且尚无研究说明两种药物对PR间期的影响。因此，本研究通过比较两种药物对T2DM患者血糖、血脂、SUA水平的作用及其对PR间期的影响，以期为临床用药提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年10月—2019年6月在郑州大学第二附属医院内分泌科住院治疗的T2DM患者80例，按照随机数字表法将其分为DA组和Li组，各40例。本研究获得郑州大学第二附属医院伦理委员会审核批准，遵循赫尔辛基宣言；患者均签署知情同意书。

纳入标准：（1）符合WHO制定的T2DM诊断标准；（2）糖化血红蛋白（HbA1c）＞7.0%；（3）均以二甲双胍为基础降糖药物，且二甲双胍用量为2 000 mg/d；（4）既往未曾应用SGLT-2抑制剂及DPP-Ⅳ抑制剂治疗。排除标准：（1）1型糖尿病或其他特殊类型的糖尿病；（2）正处于或近2周曾处于糖尿病急性并发症状态；（3）近3个月内发生过急性心脑血管事件；（4）肝肾功能明显异常，或存在严重肝肾疾病；（5）有泌尿系结石或感染；（6）有妊娠计划，处于妊娠期和哺乳期；（7）近期服用降尿酸药物或减肥药物。

本研究创新点:

目前关于达格列净与利格列汀对2型糖尿病患者代谢指标影响的研究较少，尚无研究说明此两种降糖药物对2型糖尿病患者PR间期的影响。本研究通过观察上述两种药物治疗前后代谢指标及PR间期的变化显示，达格列净能有效控制2型糖尿病患者的血糖，减轻患者体质量，降低三酰甘油（TG）、血尿酸（SUA）水平，且可能通过改善血管内皮功能、减少心肌纤维化而影响PR间期。

本研究局限性:

（1）样本量较小；（2）未对两组患者的病程进行分析；（3）由于观察过程中未记录到两种药物的不良反应出现，因此未对两种药物安全性进行评价。

1.2 方法 DA组患者口服达格列净10 mg/d（阿斯利康制药有限公司生产，国药准字：J20170040，生产批号：1806001，规格：10 mg/片）；Li组患者口服利格列汀5 mg/d（上海勃林格殷格翰药业有限公司生产，国药准字：J20130081，生产批号：B14218，规格：5 mg/片）。患者服药时间均为每日早餐前，治疗周期为24周。两组患者在治疗期间均保持原有降压、调脂等治疗方案，定期对受试者进行电话随访，对于中途更改治疗方案者或退出观察者，由专人详细记录。治疗期间临床药师告知每位患者相关用药安全问题，临床营养师对每位患者进行饮食运动指导。

1.3 观察指标及测量方法 患者入院后记录姓名、性别、年龄等基本信息，两组患者分别在治疗前及治疗24周后测量各项观察指标。入院休息30 min后使用水银血压计测量两次血压，记录平均值；体质量和身高于晨起空腹状态下穿单衣薄袜进行测量。代谢指标测定均来自入院次日清晨空腹状态下肘静脉血标本。HbA1c采用高效液相色谱法（BIO-RADD-10）测定；空腹血糖（FPG）采用葡萄糖氧化酶法（Beckman AU5800全自动生化分析仪）测定；总胆固醇（TC）采用甘油磷酸氧化酶-过氧化物酶（CHOD-PAP）法测定；三酰甘油（TG）采用甘油磷酸氧化酶-过氧化物酶（GPO-PAP）法测定；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）采用直接法-表面活性剂清除法测定，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）采用直接法-过氧化氢酶清除法测定；SUA采用日本HITACHI 7600全自动生化分析法测定；PR间期长度数据由体表12导联心电图机自动分析生成。

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。对计量资料进行Shapiro-Wilk正态检验，符合正态分布的以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验，组内比较采用配对样本t检验；不符合正态分布的以〔M（P25，P75）〕表示，两组间比较采用非参数检验；计数资料以相对数表示，两组间比较采用Pearson χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本信息 DA组患者中2例因药物价格原因退出研究，2例中途失访，1例中途更改降糖方案，最终完成研究35例；Li组患者中1例更改降糖方案，2例中途失访，1例中途加用降尿酸药物，1例要求退出研究，最终完成研究35例。两组患者年龄、性别、BMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

表1 两组患者基本信息比较Table 1 Comparison of basic information between two groups

2.2 两组患者治疗前后体质量、血压及代谢指标比较两组患者治疗前体质量、收缩压、舒张压、HbA1c、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SUA、PR间期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后体质量、收缩压、舒张压、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SUA、PR间期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；DA组患者治疗后HbA1c低于Li组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

治疗后DA组患者体质量、HbA1c、FPG、TG、SUA低于同组治疗前，PR间期短于同组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前后DA组患者收缩压、舒张压、TC、HDL-C、LDL-C组内比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后Li组患者HbA1c、FPG低于同组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前后Li组患者体质量、收缩压、舒张压、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SUA、PR间期组内比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.3 两组患者治疗前后HbA1c、FPG下降绝对值比较DA组患者治疗前后HbA1c下降绝对值、FPG下降绝对值与Li组比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

2.4 两组患者不良反应发生情况 两组患者治疗期间均未发生严重低血糖、肝肾损害，均未出现急性糖尿病并发症及急性心脑血管事件。

3 讨论

达格列净作为SGLT-2抑制剂的一种，其降糖作用不依赖于T2DM患者的胰岛功能，主要是通过抑制原尿中钠和葡萄糖的重吸收来防止血糖升高[3]。利格列汀的降糖机制是通过与DPP-Ⅳ可逆性结合，减少DPP-Ⅳ对GLP-1的分解作用；机体GLP-1浓度增加后促使胰岛素分泌增多，从而降低血糖[4]。本研究结果显示，两组患者治疗后HbA1c、FPG均较治疗前下降，表明达格列净与利格列汀均能够改善T2DM患者的血糖水平。临床实践中笔者发现达格列净的降糖效果总体上优于利格列汀，但本研究结果显示，治疗前后DA组与Li组HbA1c下降绝对值、FPG下降绝对值比较无明显差异，并未得出预期的结果，可能与样本量较少有关。

肥胖及其胰岛素抵抗是CVD发生发展的重要危险因素[5-6]。本研究结果显示，在二甲双胍的基础上联合应用达格列净能降低T2DM患者的体质量，与国内外多项研究结果一致[7-8]。目前认为，SGLT-2抑制剂引起的体质量减轻主要是由于内脏脂肪或皮下脂肪的减少，其次是由于利尿作用引起的水量减少[9-10]。研究显示，TG是T2DM患者发生CVD的重要危险因素[11]。本研究结果显示达格列净能够降低T2DM患者TG水平，与国外同类药物的研究结果一致[12]。一项动物实验发现，SGLT-2抑制剂通过下调二酰甘油酰基转移酶2（DGAT2）的表达而抑制TG的合成[13]。此外，有研究显示T2DM患者应用DPP-Ⅳ抑制剂能够达到减轻体质量、改善脂代谢的作用[14]。但本研究中未观察到应用利格列汀治疗后患者体质量及血脂有明显变化，可能与本研究的观察周期短及样本量少有关。

表2 两组患者治疗前后体质量、血压及代谢指标比较（±s）Table 2 Comparison of body weight，blood pressure and metabolic indices between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后体质量、血压及代谢指标比较（±s）Table 2 Comparison of body weight，blood pressure and metabolic indices between the two groups before and after treatment

注：HbA1c=糖化血红蛋白，FPG=空腹血糖，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，SUA=血尿酸；1 mm Hg=0.133 kPa

收缩压（mm Hg）治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值DA组 35 76.4±9.9 72.2±10.0 5.007 ＜0.001 137±15 135±15 0.567 0.574 Li组 35 75.2±8.1 74.1±7.6 1.33 0.192 132±14 134±13 -0.683 0.499 t值 0.553 -0.898 1.282 0.381 P值 0.582 0.372 0.204 0.704组别 例数 体质量（kg）组别 舒张压（mm Hg） HbA1c（%） FPG（mmol/L）治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值DA组 80±8 81±9 -0.246 0.807 8.9±1.2 7.6±0.9 7.821 ＜0.001 9.6±2.5 8.2±2.0 2.999 0.005 Li组 79±10 80±6 -0.452 0.654 8.9±1.1 8.1±1.3 3.924 ＜0.001 9.6±2.4 8.4±1.6 3.589 0.001 t值 0.519 0.389 -0.027 -2.052 -0.052 -0.564 P值 0.605 0.699 0.978 0.044 0.958 0.574组别 TC（mmol/L） TG（mmol/L） HDL-C（mmol/L）治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值DA 组 4.1±1.1 3.9±0.9 0.999 0.325 1.9±1.2 1.7±1.2 2.944 0.006 1.1±0.3 1.2±0.3 -1.469 0.151 Li组 4.1±0.9 4.1±0.9 0.184 0.855 1.9±0.9 1.7±0.9 1.430 0.162 1.1±0.5 1.0±0.4 0.210 0.835 t值 -0.298 -0.769 -0.003 -0.016 0.681 1.708 P值 0.766 0.444 0.997 0.987 0.499 0.092组别 LDL-C（mmol/L） SUA（mg/g） PR间期（ms）治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值DA 组 2.4±0.9 2.3±0.7 1.694 0.099 336±85 298±72 3.636 0.001 168±19 165±16 2.195 0.035 Li组 2.5±0.8 2.4±0.7 0.490 0.627 331±61 329±89 0.161 0.873 169±15 168±14 0.834 0.410 t值 -0.119 -0.736 0.278 -1.624 -0.338 -0.985 P值 0.906 0.464 0.782 0.109 0.736 0.382

表3 两组患者治疗前后HbA1c、FPG下降绝对值比较〔M（P25，P75）〕Table 3 Comparison of the absolute value of HbA1c and FPG drop between the two groups derived from treatment

研究发现，SUA升高使T2DM患者患CVD发生风险增加5倍[15]。本研究结果显示，治疗后DA组患者SUA低于同组治疗前，治疗前后Li组患者SUA组内比较差异无统计学意义；表明达格列净可降低T2DM患者的SUA水平，而利格列汀对患者治疗前后SUA无明显改变。日本的一项研究认为，SGLT-2抑制剂降SUA的作用可以用尿酸排泄率（UEUA）增加来解释，其机制可能是由于该类药物使肾近端小管对葡萄糖的重吸收减少，从而抑制了肾小管集合处由葡萄糖转运体9（GLUT9）亚型2介导的尿酸重吸收[16]。

PR间期延长是亚临床CVD的一个标志，与心肌纤维化程度有关，其反应血管内皮功能障碍及血管损伤状态[2]。本研究结果显示，治疗后DA组患者PR间期短于同组治疗前，治疗前后Li组患者PR间期组内比较差异无统计学意义；表明达格列净可使T2DM患者PR间期缩短，而利格列汀对患者PR间期无明显改变。目前关于降糖药物对PR间期影响的研究尚少，笔者推测SGLT-2抑制剂影响PR间期的作用机制可能是通过改善T2DM患者糖脂代谢、降低SUA水平，使血液循环内炎性因子表达降低，减轻了氧化应激反应，使血管内皮功能得到改善[17]；另外，SGLT-2抑制剂能够减少心外膜脂肪体积，从而降低心肌纤维化程度，增加心肌收缩力[18]，但也不能排除药物之外的其他潜在因素影响了DA组患者的PR间期。

综上所述，达格列净与利格列汀均可有效控制T2DM患者的血糖水平，且达格列经净还能明显减轻患者体质量，降低TG及SUA，对于进行T2DM患者CVD危险因素的一级预防更加有利。因此，对于二甲双胍单药降糖效果不佳的T2DM患者可优先考虑联合达格列净治疗。此外，本研究推测达格列净可能通过改善血管内皮功能、减少心肌纤维化而影响PR间期，但该推论有待进一步临床研究证实。

作者贡献:张东铭负责文章的初步构思与设计、撰写、修订；张东铭、王莉梅负责研究的实施与可行性分析、文章的质量控制及审校；崔婷婷、张锦、曹会芳负责数据收集与整理；张东铭、崔婷婷负责统计学处理、结果分析与解释；张东铭对文章整体负责并监督管理。

本文无利益冲突。