125I粒子植入治疗恶性肿瘤近期疗效的影响因素研究进展
2021-12-05综述赖建平审校
郑 伟 综述,赖建平 审校
(三峡大学人民医院/宜昌市第一人民医院核医学科,湖北 宜昌 443000)
放射性核素碘(125I)粒子组织间植入术治疗恶性肿瘤是肿瘤近距离放疗的一种新兴的方法,是通过CT、超声、磁共振成像(MRI)等设备引导或在手术直视下将粒子植入肿瘤内,通过电离辐射持续作用于肿瘤细胞,实现对肿瘤的局部控制。1972年WHITMORE首次报道通过耻骨后插植125I粒子治疗局部和转移性前列腺癌,为近距离放疗奠定了基础[1]。随着超声及CT 设备的快速更新及图像传入放疗系统的出现,使125I粒子植入治疗恶性肿瘤得到很大发展,现已用于全身多部位及不同肿瘤的治疗,均取得了较好的疗效。现将125I粒子组织间植入术治疗恶性肿瘤近期疗效的相关影响因素综述如下,旨在为预后的评估及临床个性化治疗方案的选择提供参考。
1 放射性125I粒子治疗恶性肿瘤的机制及特点
125I粒子是一种放射性核素,能释放X射线和低能放射性同位素γ射线,平均能量为27.4~35.4 keV,放射性活度为0.4~1.0 mCi,组织间辐射直径为1.7 cm,半衰期为60.2 d[2]。125I粒子产生低能γ射线,破坏肿瘤细胞核的DNA双链,使其在增殖周期内的G2、M期的DNA产生影响,从而失去增殖能力[3];同时,具有放射性生物学的优势,使再氧合与亚致死性损伤修复形成对立的统一[4]。与外放疗比较,放射性125I粒子具有以下特点:(1)定位精确,增加了靶区辐射剂量,而对周围正常组织辐射损伤小;(2)可对进入不同分裂周期的肿瘤细胞进行不间断低剂量照射,提高生物效应;(3)125I粒子半衰期短、活性低、能量低、易防护等特点。
2 放射性125I粒子组织间植入术发展现状
WANG等[5]指出,放射性125I粒子植入是一种新型、安全、有效、相对简单的恶性肿瘤治疗方法。国外已将放射性125I粒子组织间植入术作为不能耐受手术的肿瘤患者及不能完全手术切除肿瘤患者的重要治疗方法[6],尤其是在前列腺癌的治疗中已作为首选方法[7-9]。国内运用125I粒子植入术治疗恶性肿瘤的发展也很迅速,其具有创伤小、肿瘤局部控制率高、并发症发生率低等优点,为恶性肿瘤的治疗提供了一种新的有效途径。目前,放射性125I粒子组织间植入术的疗效受诸多因素的影响,在临床治疗方案选择过程中需综合考虑。
3 放射性125I粒子组织间植入术的影响因素
3.1患者因素
3.1.1年龄 年龄为多数国内外学者[10-11]公认的影响放射性125I粒子治疗恶性肿瘤疗效的相关因素,且部分学者认为,年龄是影响疗效的独立因素。WONG等[12]进行的晚期癌症患者姑息放疗的年龄差异研究结果显示,随着年龄增大放疗后生存期呈逐渐下降趋势。高龄使身体机能下降,对放疗带来的不良反应难以承受。另外,高龄患者常并发一些基础疾病,增加了手术风险以及相关并发症发生率,从而增加了手术难度及影响疗效。尽早选择125I粒子植入术是患者获得良好预后的前提。
3.1.2行为状态评分(KPS) KPS是评估患者自理能力的一项重要指标。NOMIYA等[13]研究表明,随着KPS降低,死亡风险呈指数增加。KPS越高者能得到更加积极的治疗机会,对治疗中可能产生的不良反应耐受力更大。有研究表明,KPS>80分的患者术后可获得更长的生存期及更好的生活质量[14]。KPS较低者提示恶性肿瘤可能位于重要功能区域,增加了手术难度,提高了发生手术并发症的风险。
3.2肿瘤相关情况
3.2.1肿瘤大小 对肿瘤直径、双径乘积和体积的对数图的研究结果显示,肿瘤直径与瘤细胞数量呈正相关[15]。ETIZ等[16]研究表明,肿瘤大小与患者预后密切相关,原因可能是癌细胞数目越多,对放疗抵抗越大。杨智杰等[17]研究表明,较大肿瘤的高剂量区可能大于较小肿瘤高剂量区,从而更容易损伤周围正常组织形成并发症。125I粒子植入术虽具有一定的适形性,但较大肿瘤内发生液化坏死的概率增加,导致粒子植入后容易发生移位,达不到术前计划要求;同样,较大的肿瘤势必会提高手术难度,形成放射冷区,使肿瘤复发的概率变高。故目前在国内专家共识[18]中已将肿瘤大小(<7 cm)列为治疗的适应证。
3.2.2肿瘤病理类型 目前,有研究表明,肿瘤病理类型与125I粒子植入术的疗效相关性较小,在对肺癌患者的诸多研究中发现,病理类型与疗效之间并无统计学意义[19]。虽然不同病理类型肿瘤对射线的敏感性不同,但125I粒子植入术在肿瘤内部可持续产生低能γ射线,破坏肿瘤细胞核的DNA双链,且粒子的有效作用时间可长达6个月,使肿瘤能够得到足够的辐射剂量,能有效抑制肿瘤的发展。目前,临床实践也表明,放射性125I粒子在不同病理类型肿瘤中均能得到较好的疗效。
3.2.3肿瘤TNM分期 TNM分期是恶性肿瘤诊治的重要一环,对肿瘤的诊疗及判断患者预后均具有一定的指导作用。TNM分期在很大程度上说明了肿瘤的严重程度[20],是影响诸多治疗方案的重要因素。125I粒子植入治疗对肿瘤局部控制疗效较好,对TNM分期较晚多处转移患者的生存期延长获益甚微。MAAROUF等[21]进行的125I粒子植入治疗脑胶质瘤的研究结果显示,恶性程度越低者获得的生存期越长。门桐林等[22]对150例肺癌患者进行的研究表明,TNM分期是125I粒子疗效的独立影响因素,TNM分期越晚者疗效越差。尽早选择125I粒子植入治疗实现恶性肿瘤的局部控制、防止其全身扩散具有重要意义。
3.3粒子相关情况
3.3.1粒子活度 随着125I粒子治疗的广泛应用,“剂量学”已成为如今的研究热点,而粒子活度作为剂量学的重要指标,对疗效及并发症的发生具有重要影响。王伟昱等[23]研究表明,植入粒子活度与疗效密切相关,高活度粒子抗肿瘤作用更强,多用于治疗增殖能力强、分化程度低的恶性肿瘤。但高活度粒子适形性较差,会增加产生不良反应的风险。BUES等[24]在前列腺癌125I粒子治疗研究中发现,125I粒子活度大于0.35 mCi时较高活度粒子因粒子分布误差更不易满足靶区剂量,且易导致尿道高剂量,产生相关不良反应。低活度粒子对肿瘤组织的照射剂量较低,无法释放出足够的γ射线杀死肿瘤细胞,但其具有更好的适形性,可通过增加数量来满足剂量匹配的需要,从而可减少手术的不良反应,多用于治疗增殖能力较弱或邻近重要组织的恶性肿瘤。在临床应用中需合理选择,以期在达到靶区最优剂量的同时避免对周边正常组织的损伤。
3.3.2粒子分布 放射性125I粒子植入治疗恶性肿瘤属连续性照射,治疗时间是不变的常数,在粒子数量及活度一致的情况下剂量分布直接受粒子位置的影响[25]。粒子分布方式有单点布源、线行布源、平行针布源、模板布源及扇形布源,不同粒子分布会产生不同剂量,对肿瘤的作用也不尽相同。张孔源等[26]利用平面模板和三维治疗计划系统创建6种平面插植模型,得出在三角形、正方形、五边形、六边形条件下粒子距离中心分别超出2.0、2.5、3.0、4.0 cm时中心剂量较低,需增加粒子,提高中心剂量。多项研究均表明,应用3D打印个体化模板进行粒子布源明显优于传统布源方式,剂量学特征也更加精准[27-28]。可见粒子分布也是影响剂量的重要因素之一,是疗效和发生并发症的重要影响因素。对复杂粒子组合的放射剂量计算需使用蒙特卡罗方法,蒙特卡罗方法是利用概率论的原理对粒子运行、碰撞、能量释放等随机运动进行模拟,从而获得放射性粒子在组织内累积剂量的分布,是公认的当前最精确的一种剂量计算方法[29]。在术前计划中需综合考虑患者实际情况,精巧布局以期获得更加精准的放射剂量。目前,对实体肿瘤多采用巴黎系统原则,放射源应呈直线排列,相互平行,各粒子之间应等距离;外周密集,中心疏松,减少中心高量区,使剂量分布更均匀。
3.3.3靶区90%大体肿瘤体积接受剂量(D90) D90是指90%大体肿瘤体积接受的处方剂量,是目前用于评估肿瘤靶区剂量的重要指标。照射剂量是影响疗效的重要因素之一,在一定剂量内局部控制率与治疗剂量呈正相关,过大的照射剂量会造成临近组织损伤,增加并发症发生率。有研究运用不同剂量125I粒子植入人胃癌裸鼠皮下移植瘤,结果显示,随着剂量增加对肿瘤的杀伤作用也显著增强,放射性损伤也同样明显增加[30]。LOGGHE等[31]对接受低剂量125I近距离放疗患者的长期结果和不良反应的回顾性分析结果显示,获得较高的D90值是获得较高无病生存期的重要预测因素。可见提高肿瘤靶区照射剂量是提高肿瘤局部控制率的首要条件。选择合适的处方剂量以在达到肿瘤控制的同时降低并发症发生率是目前正在探索的一个重要课题。
3.3.4粒子植入引导方式 目前,粒子植入引导方式主要有手术直视下放置粒子、经体表超声引导粒子植入、经体表CT引导粒子植入、经体表MR引导粒子植入、空腔脏器可经内镜植入粒子等。肿瘤部位是选择不同引导方式的重要影响因素,应当“因地制宜”选择最适合的引导方式,以期获得最佳的疗效。
手术直视下放置粒子具有定位准确、粒子分布更优、照射范围更加全面等优点,但增加了操作难度、手术并发症发生率,使术后恢复期更长。目前,可作为术中不能完全切除肿瘤的补充治疗,手术与粒子植入相结合的方式提高了恶性肿瘤控制率,降低了复发率。
超声具有实时现象、实时监测等特点,并可清晰显示血管走形及肿瘤边界,可进行实时显像,增加了手术安全性,在前列腺、颈部、腹部脏器及体表包块等部位的粒子植入治疗中均获得了较好的疗效;但由于骨质或气体的遮挡会影响成像,同样也受操作者经验的影响,单纯超声引导时可能会导致植入粒子的排布与CT为基础制定的术前计划有差异,从而达不到手术预期效果。
CT引导能清晰直观显示肿瘤靶区于粒子分布情况,可实时进行术中与术前计划对比,及时调整术中粒子分布,使D90剂量能符合术前预期;但CT不能实时显示血管走向而易伤及血管,增加了手术并发症发生率,同时,多次CT成像也会造成患者所受CT照射剂量增加。目前,经体表CT引导粒子植入应用最为广泛,尤其是在胸部恶性肿瘤的治疗中被证实为有效、安全的途径。
MRI成像时间较长,延长了手术时间,增加了手术风险。目前,在粒子植入应用较少,但MRI对颅内的成像具有更加清晰、多方位成像等特点,可实现更好的定位,具有一定的应用前景。目前,国内外支气管镜引导粒子植入治疗肺癌及食管癌粒子支架的应用越来越多[32-34],短时间内改善了患者的症状,远期也控制了肿瘤的继续生长,空腔脏器的内镜植入粒子治疗也处于蓬勃发展中。
随着3D打印技术的兴起,3D打印模板与放射性粒子植入治疗相结合为临床带来了新思路。诸多研究表明,将3D打印模板用于放射性粒子植入治疗具有较好的可行性及安全性,同时,有利于此项技术的规范化、程序化、同质化开展,能保证粒子植入质量控制的实施。3D打印模板可使手术具有定位、定向准确、穿刺针更加稳定等特点,术后验证实际D90、适形度、剂量均匀形等均能更好地达到了术前计划的设计要求,同样也降低了手术难度。但3D打印模板在125I粒子植入治疗中仍存在一定局限性:(1)3D打印模板对患者术中复位的要求较高,包括体位的复位及模板与靶区的复位;(2)肿瘤自身体积的变化也影响计划的实施;(3)计划设计粒子间距与手术实际操作中的真实粒子间距会存在一定差异;(4)术中的生理运动会造成靶区的运动与改变,使计划无法实施;(5)模板是否合适取决于设计者对靶区、危机器官的理解,具有一定的主观性。目前,3D打印模板在临床应用中已广为推行,大幅度提高了粒子植入定位的准确性及安全性,能更好地满足计量学要求,提高了治疗的精确性。
4 小 结
125I粒子目前在临床应用中愈来愈广泛,已成为治疗恶性肿瘤的一种安全且有效途径,由于发展时间较短,目前仍处于探索过程中尚未形成统一的治疗指南。合理地进行术前评估、制订合适治疗方案以达到最优的疗效显得至关重要,患者自身情况,肿瘤病理类型、大小及分期,以及粒子活度分布及靶区剂量D90、植入方式均将影响术后的疗效及并发症的发生。因此,在术前需合理评估患者情况,判定是否具有手术适应证,临床医师、物理师、技师应共同制定术前完善的手术计划,选取合适的粒子活度、植入方式,术中能够准确植入肿瘤部位,使粒子分布更加科学,保证靶区的辐射剂量,降低邻近正常组织的照射量,降低并发症发生率,以期获得更好的疗效。