肝门部胆管癌术后肝衰竭的研究进展

史文广，崔云甫

哈尔滨医科大学附属第二医院胆胰外科，黑龙江 哈尔滨 150086

胆管癌是胆管上皮细胞恶性肿瘤，并根据解剖位置将胆管癌分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌(hilar cholangiocarcinoma，HC)以及远端胆管癌。其中，HC是指发生在左、右肝管及肝总管的恶性肿瘤[1]。该病最早于1957年被Altemeier所描述，1965年被Klatskin报道[2]后引起重视，因此又被称为Klatskin肿瘤，占全部胆管癌的60%～70%。HC早期诊断困难，多数病人确诊时已达到中晚期，且HC的解剖位置特殊，容易早期侵犯肝门部血管、邻近的肝脏组织、神经以及淋巴。因此，联合肝部分切除已成为所有胆道外科医生对于HC手术的共识。HC术后并发症包括：术后出血、胆漏、感染、胸腔积液、腹腔积液以及术后肝衰竭(posthepatectomy liver failure，PHLF)等。其中，PHLF虽然发生率较低(我国发生率约为6.2%[3])，但却是最严重的并发症，同时也是制约病人短期及远期生存率的重要影响因素之一。近些年来手术方式及术前的预防措施不断改进和发展，但PHLF仍是HC术后导致死亡的主要原因[4-7]。因此，对于可能与HC病人PHLF相关的围手术期影响因素以及预防措施的研究是十分必要的。本文就PHLF的相关危险因素及预防措施进行综述。

一、PHLF的定义及分级

国际肝脏外科研究小组(ISGLS)于2011年对于PHLF的定义：术后肝脏合成、分泌以及解毒功能受到影响，且排除胆道梗阻等因素后，术后≥5 d出现国际标准化比值(INR)或胆红素的升高。若术前存在INR及胆红素的升高，则术后INR以及胆红素的值需要高于术前才可定义为PHLF。同时ISGLS将PHLF分为3级：A级定义为仅有实验室检查异常而无需特殊处理的PHLF；B级定义为实验室检查异常仅需要常规处理(如输注凝血因子等)，而无需有创治疗的PHLF；C级包括实验室检查异常，不仅需要常规处理而且需要有创方式治疗或者需要转入重症监护病房维持的PHLF。一般需要临床医生警惕的是PHLF分级为B级或者C级者。目前，ISGLS对于PHLF的定义已被国际上广泛使用。

二、PHLF的影响因素

影响HC病人PHLF发生率的因素包括病人术前因素、术中因素、术后因素等多个方面。

(一)术前因素

1.自身因素 病人的年龄是可以影响术中出血量的重要因素之一，并且与术后肝脏的再生能力呈负相关[8]，一项研究认为病人的年龄>75岁会显著增加PHLF的发生率[9]。Amini等[10]对104例接受肝切除术病例进行分析，认为体质量指数是PHLF的重要预测指标。合并糖尿病同时也是PHLF的重要影响因素[11]。

2.肠道菌群的影响 病人的肠道菌群以及血清胆汁酸水平也会影响PHLF的发生，肠道菌群通过分泌的内毒素作用与Kupffer细胞影响肝脏细胞的再生。其中，某些益生菌(如双歧杆菌以及乳酸杆菌)可以促进肝脏的再生功能，同时过高的胆汁酸水平会抑制肝脏的再生[12]。

3.术前合并胆管炎 合并胆管炎是HC常见的并发症之一，同时也是导致PHLF的重要因素之一。HC术前合并胆管炎的特点为：持续发热；转氨酶升高或胆汁培养证明有细菌存在。术前胆管炎的病人可能伴有亚临床的胆道感染，可能导致术后感染的发生，并抑制肝脏的再生。Olthof等[13]的研究证实了术前合并胆管炎是PHLF的重要影响因素之一。一项在大鼠模型中的数据表明：胆管炎可以显著地降低肝切除术后肝脏再生的速率[14]。

4.肝脏细胞的功能 合并慢性肝病(如合并脂肪肝或肝硬化等)也会增加PHLF发生率。经活检证实为中度脂肪变性的病人与肝实质正常的病人相比，PHLF的发生率更高[15]。有研究表明，接受肝部分切除术且伴有肝纤维化或肝硬化的病人发生PHLF的概率增加[16]。白蛋白<3.5 mg/dL(35 g/L)以及胆碱酯酶≤5 900 U/L等生化指标是反应肝脏功能和损害的评价指标，可以从侧面反应肝脏的功能，因此，这些指标与术后PHLF的发生也有一定的相关性[17-18]。

5.胆汁淤积以及梗阻性黄疸 HC的肿瘤包块可能阻塞肝总管导致胆汁淤积，抑制肝脏再生功能，导致PHLF的发生。多项研究表明，术前胆红素水平高于3 mg/dL(51 μmol/L)，会增加术后PHLF的发生率[13，19]。梗阻性黄疸出现后由于肠道内的胆盐不足影响维生素K的吸收，影响凝血，进而导致术中的出血量以及输血量增加。术前胆道引流尤其是经鼻胆管引流可能会诱发胆管炎，抑制肝脏的再生，从而增加PHLF的发生率。而梗阻性黄疸最终也会导致门静脉压力升高。

6.门静脉高压 合并门静脉高压也是导致PHLF的重要影响因素之一。Cucchetti等[20]对70例接受肝切除术的病人进行肝静脉压力梯度(HVPG)分析：当HVPG≥10 mmHg时，出现PHLF的概率远大于HVPG<10 mmHg的概率(50%比11.1%)。

7.接受新辅助化疗 术前新辅助化疗在使得某些无法达到R0切除的HC变为可切除的同时也增加PHLF的发生率以及术后死亡率，可能与化疗相关的脂肪性肝炎或者窦性阻塞综合征有关。

(二)术中及术后因素

1.术中出血量及手术时间 研究表明术中出血量>1 000 mL会增加PHLF的风险[6，21]。术中出血量过多会引起体液移位，进而导致细菌的移位，引起全身性的炎症。手术时间的延长同时也会增加PHLF的发生率。

2.术后肝残余体积 如果病人肝细胞功能正常，则肝功能正常所需的最小未来残余肝脏体积(FLRV)估计为20%～25%。而伴有肝细胞脂肪变性，纤维化或肝硬化的病人，由于其肝脏细胞功能较差，其FLRV应至少达40%[22]。

3.手术方式 手术方式的选择不同(如肝切除的部位及大小)也会影响FLRV。术中长时间的血流阻断以及持续较长时间的低血压可能通过影响进入肝脏的血流以及供氧，增加PHLF的发生率。

4.术后感染 多项临床研究证实了术后感染与PHLF的发生相关[21]。术后出血也可通过全身性的炎症及感染的产生，导致PHLF发生率增加。

5.术后血小板指标 病人的血小板数量以及功能与肝脏的再生能力有关[23]。一项纳入了99份病例的研究显示：术后血小板指标较高的病人2个月后肝脏体积的增加也更多[24]。

6.临床医生的手术经验 实施手术的临床医师的手术经验对于术后并发症的发生也有极大的影响，一项对于美国96 107例接受肝切除术病人的研究证实了在高容量中心(>150例/年)接受手术的病人与在低容量中心(<50例/年)接受手术的病人相比，前者主要并发症的发生率明显降低[25]。

7.术后某些药物的使用 术后某些药物的使用可能也会增加PHLF的发生率，有研究表明肝切除术后使用生长抑素可以调节门静脉压力及流量，但同时也会增加PHLF发生的风险[26]。

三、PHLF的预防措施

1.术前胆道引流 黄疸可通过多种机制影响PHLF的发生，因此术前减黄对于病人来说时十分必要的，可以通过胆道引流降低这些人群的术前胆红素水平。胆道引流包括经皮经肝胆道引流(PTCD)、经鼻胆管引流和经内镜逆行胰胆管造影行胆道支架引流。这几种引流方式在术后的并发症以及预后等方面无明显差异，但后两种方式行胆道引流可能诱发胆管炎，可能对于PHLF的发生率有所影响。因此，PTCD用于术前的胆道引流可能会得到更好的效果。术前胆管炎的病人也可行胆道引流联合使用抗生素以避免胆红素对于肝脏及胆管细胞生长的抑制作用以及抑制细菌的移位。但目前对于胆道引流后达到的手术前胆红素水平仍有争议，She等[27]对于90例接受肝切除术的HC进行研究后建议将接受胆道引流术后的术前胆红素水平75 μmol/L作为可接受手术的参考值，病人术前胆红素水平<75 μmol/L具有更低的术后并发症发生率以及死亡率。还有一部分学者认为术前胆红素水平>342 μmol/L是HC病人不良预后的独立危险因素[28]。甚至有些日本胆道外科学者通常将术前胆红素降至正常水平，但疾病的进展也是不得不考虑的因素。因此，最适宜的术前胆红素水平仍然需要更进一步的研究来确定。

2.根据生化检查调节肝脏功能 对于术前肝功能较差的病人可以给予保肝药物及维生素K调整肝脏功能。对于营养不良的病人可以通过输注白蛋白改善病人的营养状态。

3.完善的术前影像学评估以及肝脏功能的测定 手术前可以通过磁共振胰胆管成像(MRCP)、CT薄层扫描以及三维重建等影像学手段指导手术计划的制订，以减少术中出血量以及手术时间。其中，三维重建作为一项新兴的医学技术，可以将传统的2D图像转化为3D图像，可以清晰显示出肿瘤的位置、大小、肿瘤周围血管的走行以及肿瘤及周围组织血管的解剖关系，更有益于手术方案的制订，节约尽可能多的肝组织[29]。除了影像学检查方式以外，还发展出了一些其他术前评估肝脏细胞功能的检查。近期大量研究证实了通过超声进行肝硬度测量(瞬时弹性成像和剪切波弹性成像等)也可以预测肝切除术后肝功能不全[30-32]。Gd-EOB-DTPA增强磁共振显像可用来评估肝脏储备功能以及预测PHLF[33]。通过99mTc-mebrofenin肝胆动态显像与MRI相结合的方式测量肝功能，可以较为准确地预测PHLF[34]。肝胆闪烁显像(HBS)可以显示肝脏的排泄和摄取能力，且不受高胆红素的影响，联合单光子发射计算机断层显像(SPECT)可用于高胆红素的病人未来残余肝脏(FLR)的预测[35-37]。已有研究成功证明了99mTc-GSA SPECT可用于预测HC病人PHLF的发生率[38]。

4.门静脉栓塞以及联合肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术的运用 一部分术前预计FLRV小于期望值的病人可以行门静脉栓塞(PVE)，可以使对侧肝脏代偿性增生，提高术后FLRV，对于降低PHLF有明显的效果[8]。联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)也可以提高术后FLRV，但围手术期的并发症发生率以及死亡率较高[39]，有研究表明ALPPS会增加HC病人的死亡率，而且其第二次手术的时机仍存在争议，因此，HC术前应用ALPPS需要慎重考虑。日本学者Sakamoto等[40]于2015-2017年应用经回盲静脉门静脉栓塞的ALPPS(TIPE ALPPS)的手术方式对3例HC病人进行手术，术后均没有出现PHLF，这种手术方式不同于传统HC的ALPPS，它强调应用回结肠静脉入路栓塞欲切除肝门静脉，甚至不切除胆囊、不游离肝蒂以减少第一阶段手术侵袭所造成的粘连。但文章没有提到是否达到R0切除和预后等指标，且病例数太少(仅有3例)，因此，对于这种手术方式的安全性及有效性还需要进一步的研究。有报道门静脉的血供是大鼠肝切除术后肝脏再生的重要条件，而门静脉动脉化增加了肝脏的氧气运输，从而增加了肝脏的再生功能并影响PHLF的发生[41]。

5.术中精准的肝脏切除 董家鸿等[42]于2011年提出的将吲哚菁绿15 min滞留率、肝脏的Child-Pugh评分、影像学评估和肝脏体积测量等多种方式相结合的肝脏切除安全限量的评估决策系统可为胆道外科医生避免PHLF提供帮助，指导手术方式的选择以及个体化精准切除。以精准肝切除的理念指导HC根治术手术范围的选择，包括在完全实现肿瘤的R0切除的基础上，保留尽可能多的正常肝组织，减少无辜肝组织的切除，例如在仅侵犯胆管而无血管侵犯的Bismuth Ⅲ、Ⅳ型HC的病人不选择传统的肝三叶切除或者半肝切除(术后FLRV仅为15%～30%)，而是选用肝S1；肝S1、S4，S1、S5、S8或S1、S4、S5、S8切除(术后FLRV为45%～50%)[43]，可以保留更多的正常肝组织以及更高的术后FLR。即使在某些肝硬化或肝纤维化等肝脏细胞功能较差的病人中，这种手术方式也可达到令人满意的术后FLRV。因此，选择合适的手术方式对于避免PHLF有极大的帮助。

6.血管的切除与重建 一项发表于2014年的回顾性分析中，4例HC病人行肝部分切除，肝管空肠吻合以及门静脉动脉化(门静脉和胃十二指肠动脉吻合或门静脉和肝总动脉吻合)后，未出现PHLF，因此门静脉动脉化可能是可行的，对于某些侵犯肝左、右动脉的HC，这种手术方式可以通过提高门静脉中血液的含氧量，加速肝切除术后肝脏细胞的再生，来减少PHLF的出现[44]。而门静脉动脉化最严重的并发症是门静脉高压，门静脉压力增高同时会抑制肝脏的再生。因此需要确定恰当的动静脉吻合口的范围，但现在仍没有足够的临床研究可以指导门静脉动脉化的吻合口范围大小。

总的来说，笔者认为术前、术中是预防HC术后PHLF发生最为重要的环节，主要包括：术前针对黄疸的病人进行胆道引流，并最好将术前胆红素水平控制在75 μmol/L以下；肝功能较差的病人给予保肝药物、白蛋白以及维生素K调整肝脏功能；术前通过吲哚菁绿排泄试验、超声、Gd-EOB-DTPA增强磁共振显像以及肝胆闪烁显像评估肝脏功能；充分影像学评估并进行三维重建，指导手术方案的制订；对于预计术后FLRV不足者术前可以考虑行PVE或ALPPS提高术后FLRV。术中在达到根治性切除的基础上最大限度地减少无辜肝组织的切除以达到肿瘤的精准化切除；必要时也可考虑行门静脉动脉化进行血管的切除重建。

四、结语

PHLF是HC根治术后最严重的并发症，也是胆道外科医生最需要警惕的术后并发症。术前的胆红素、胆管炎等因素和术中的出血量、手术方式以及临床医生的手术经验等因素以及术后出血、感染等因素都与PHLF相关。随着技术的不断发展以及胆道外科医生的不断努力，多种影像学手段可以预测术后FLRV以及肝细胞功能；胆道引流以及改善病人营养状态可以纠正术前的生化指标；精准化的肝切除可以保留更多的健康肝组织；规范化的围手术期管理能减少术后感染的发生。随着术前评估的更加全面以及临床外科医生手术方式以及手术技巧的不断进展，我国HC根治术后的PHLF发生率已经从21世纪初的20%[45]降至现在的6.2%左右[3]。但是对于某些预防PHLF的方法仍有争议，需要临床医生共同不断探索。未来，随着虚拟现实技术、吲哚菁绿荧光引导腹腔镜肝切除技术等更加先进手术技术的不断发展与推广，将可以实现更加精准的HC根治性切除，并进一步降低PHLF的发生率。