术前影像学评估胰腺软硬程度预测胰十二指肠切除术后胰瘘的研究进展

张志鸿，戈佳云

昆明医科大学第二附属医院肝胆胰外科二病区，云南 昆明 650101

胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy，PD)是壶腹周围良、恶性肿瘤首选手术方式，但是该术式技术难度高，术后并发症发生率仍较高。2005年，国际胰腺外科研究组(ISGPS)提出了术后胰瘘的定义和分级，并得到了普遍认可。2016年，ISGPS对其定义和分级进行了完善和更新，例如将A级胰瘘归为生化漏(biochemical leak)，B级和C级胰瘘为临床相关胰瘘(CR-POPF)[1-2]。2005年之后，许多研究致力于寻找PD后胰瘘的危险因素，并提出预测方法。尽管在过去的十余年里，为了预防PD后胰瘘进行过许多探索，且在一些大容量中心该手术死亡率已降至5%以下，但是其术后胰瘘的发生率仍然在10%以上。术后胰瘘一直是PD严重的并发症之一，而且术后胰瘘是PD后大部分并发症的主要原因，有时甚至会导致危及生命的并发症，如严重腹腔感染、脓毒症和大出血[3-8]。所以寻找术前有效、可靠的预测方法十分关键，已有较多研究提到，胰腺组织软硬程度是具有预测价值的因素之一，与胰腺组织软硬相关性较强的3个主要因素为胰腺纤维化程度、脂肪浸润程度、腺泡细胞密度。然而，目前评估胰腺软硬仍旧依靠术中外科医师的触感。有部分研究提出，利用影像学检查评价术前胰腺组织情况来预测术后胰瘘是一种较好方法。笔者回顾了2005-2020年期间能提供术前影像学测定胰腺软硬、或测定与胰腺软硬密切相关的因素，同时能够提供术后病理组织学检查等客观信息来验证其胰腺软硬判断的文章。术前影像学评估手段主要包括：CT、MRI、超声。笔者对目前术前影像学评估胰腺软硬程度预测PD后胰瘘的研究进展进行了综述。

一、PD后胰瘘危险因素

对PD后胰瘘相关危险因素的分析已有许多研究，其中提到较多的有：男性；皮下及内脏脂肪体积大；骨骼肌体积减少；体质量指数(BMI)高；胰管直径小；胰腺软[9-10]；胰腺纤维化[11-25]；胰腺腺泡细胞密度大[17，25]；胰腺脂肪浸润[21，26]；手术时间长；术中出血量大。

二、CT相关研究

CT能够很好地评价人体组织的密度，一些学者利用CT对胰腺及其他组织的密度进行了定量，并研究定量指标与PD后胰瘘的相关性。Hashimoto等[16]对157例PD术前行双相增强CT检查的病人进行研究，获得胰腺和肝脏的CT值衰减数据，数据分析结果显示肝脏与胰腺晚、早期平均CT衰减值的比率(L/E)与胰腺残端组织纤维化程度呈正相关，发生术后胰瘘的病人L/E显著降低。研究还表明，L/E与外科医生术中评估的胰腺软硬相关性良好，软胰腺病人的L/E(0.87)明显低于较硬胰腺病人(L/E：0.96)或非常硬的胰腺病人(L/E：1.12)。Nahm等[17]对90例PD术前行多排增强CT检查的病人进行研究，获得胰头、颈、体和尾的CT参数，以及门静脉期与非造影期密度之比(PV/NC)等定量指标。并依据术后组织病理学对切缘胰腺组织的腺泡细胞、胶原和脂肪占组织总表面积的比例进行光镜下定量和定性。同样，该研究结果也显示术中外科医生对胰腺软硬的判断与发生术后胰瘘的概率显著相关(P=0.047)，且胰瘘组病人术后病理学胰腺腺泡评分显著高于非胰瘘组(P=0.009)，而胶原评分则显著降低(P=0.028)。研究中所有预测术后胰瘘的CT参数与组织学胰腺切缘的腺泡、胶原和脂肪评分均显著相关。研究还显示胰尾PV/NC对术后胰瘘(P=0.030)的预测能力最强，利用Youden的J统计确定了一个<2.29的最佳尾部PV/NC预测截止值，它预测术后胰瘘发展的敏感性为70.9%，特异性为80.0%。胰尾非造影期密度(tail NC)对术后胰瘘的预测能力也较强(P=0.036)，最佳的尾部NC预测截止值>40 HU，预测术后胰瘘的灵敏度为70.0%，特异性为73.4%。

一些学者还认为胰腺纤维化程度可能与胰腺血流情况相关。如Sugimoto等[18]对20例PD术前进行增强CT(320排)检查的病人进行研究，结果显示术后胰瘘的发生与CT影像中动脉血流(AF)较高、血运时间(MTT)较短明显相关；与胰腺主胰管(MPD)低比率、脂肪比率低、纤维化比率低、胰腺小叶比率高和血管密度低也明显相关。组织学上纤维化比率与AF、MTT的相关性最强，且纤维化比率较高与胰腺硬度较硬、主胰管比率较高相关。研究认为术前胰腺(体和尾)血流的CT灌注改变可能反映了胰腺纤维化等组织学改变的情况。其他的一些研究虽未选用上述研究的CT定量指标，但同样研究了胰腺软硬、纤维化、脂肪浸润与PD后胰瘘的关系。如Halle-Smith等[27]对107例接受PD治疗的病人进行了研究，术前CT测量胰管宽度、腹壁厚度和肾周脂肪厚度，术后依据组织病理学对小叶内和小叶周的纤维化、脂肪变性程度进行定量评分。数据分析结果显示PD后发生胰瘘的病人胰腺纤维化水平显著低于未发生胰瘘组，且在纤维化评分高、胰管直径较大的病人中，术后胰瘘的发生率明显降低。但值得注意的是，该研究显示PD后胰瘘与胰腺脂肪变性无显著相关性。另外，Tranchart等[26]对103例PD术前行多排增强CT检查的病人进行研究时，相比前一研究额外获取了脾脏和肝脏等组织密度，并从组织学上对胰腺脂肪浸润程度进行了分级。研究显示B级或C级胰瘘的发生与无胰腺纤维化(P=0.022)、脂肪胰腺(P=0.017)或残余胰腺质地软(P=0.023)有显著相关性。

三、MRI相关研究

相比于CT(增强CT)，MRI的优势在于能够利用不同序列更好地对胰腺脂肪及纤维化进行定量，且其可选定量参数较多，对不同组织评价更有针对性。Kim等[19]对43例PD术前进行MRI检查的病人进行研究，获得胰体和胰尾、肝脏、脾脏的平均信号强度值(SI)，肝、脾被作为比较组织。利用五分制对各组织SI值进行了定性评估：-2=SI比脾脏低，-1=SI与脾脏相等，0=SI介于肝、脾之间，1=SI与肝相等，2=SI比肝脏高。病理学上对胰腺纤维化及胰腺残端脂肪浸润程度进行了定量和定性，0～3级(低纤维化)，4～6级(高纤维化)；脂肪浸润的程度为0级(无)，1级(轻度，1%～5%)，2级(中度，6%～20%)和3级(重度，>20%)。研究结果显示，胰、肝信号强度比值(PLSI)与术后胰瘘的发生具有相关性(P=0.000 4)。胰、脾信号强度比值(PSSI)与术后胰瘘的发生同样具有相关性(P=0.014)。病理学分析显示胰瘘组病人的平均胰腺纤维化评分为2.36±1.36，而无胰瘘组评分为4.56±3.98(P=0.010)。

Noda等[20]对42例PD术前进行MRI的病人进行了研究，MRI定量数据采用3D-FFE T1、同相和反相T1、T2加权图像上的胰、肌信号强度比(SIR)，以及胰腺的表观扩散系数(ADC)值。在3D-FFE T1加权图像上，非胰腺癌病人的SIR显著高于胰腺癌病人，胰瘘病人的SIR显著高于未发生胰瘘病人，且多元回归分析显示3D-FFE-T1加权像的SIR与胰腺纤维化程度独立相关(P<0.000 1)，胰腺癌组术后胰瘘发生率与胰腺纤维化程度呈负相关。研究显示非胰腺癌病人PD后胰瘘发生率显著高于胰腺癌病人。这可能与胰腺癌阻塞远端胰管导致胰腺萎缩、纤维化并变硬，从而帮助外科医生更好地处理胰腺残端有关。Schawkat 等[21]对PD术前行二维梯度回波序列和三维多梯度回波成像MRI检查的24例病人进行了研究，选择胰尾和胰腺切除缘的磁化转移率(MTR)和质子密度脂肪分数(PDFF)作为量化指标。组织学上将胰腺纤维化分为轻、中、重度(F1～F3)，脂肪增多症分级为脂肪沉积0～10%、11%～30%、大于30%(L1～L3)。研究显示，胰尾和胰腺切缘两组中，重度胰腺纤维化(F3)病人的MTR显著高于轻度纤维化(F1)病人(P值分别为0.001和0.018)。脂肪沉积(L2～L3)较多的胰腺实质显示出比L1级更高的PDFF(P值分别为0.001和0.002)，且PDFF与组织病理学脂肪沉积分级相关(P<0.001)。

另外的一些学者未使用上述定量指标，而是计算组织信号强度比值降低率来反映胰腺软硬程度。如Lee等[28]对PD术前接受双梯度回波MR成像的40例病人进行研究，计算反相、同相图像上胰腺的相对信号强度降低(RSID)作为定量指标，组织学上定量评估了胰腺脂肪浸润和纤维化程度，在软胰腺分组中，小叶内、小叶间脂肪和总脂肪显著升高。研究显示胰瘘组有更多病人为胰腺质地柔软或胰管较细，且总脂肪和RSID显著升高。研究还显示胰腺脂肪浸润水平与RSID呈正相关(P=0.013)，且RSID>7.032对术后胰瘘预测的敏感性为72.7%，特异性为75.9%(P=0.028)。

四、超声相关研究

超声诊断技术的最新进展使得评估靶组织内的弹性成分及分布成为可能，即超声弹性成像，超声弹性成像技术包括声辐射力脉冲成像和实时剪切波速度成像。在胃肠病学领域，超声弹性成像常用于评估慢性肝病病人的肝弹性和纤维化[29-30]，一些学者尝试使用该成像方法对胰腺弹性和纤维化进行评估。

1.内镜超声弹性成像 Itoh等[22]对58例胰腺手术(其中PD35例)前行切缘远端胰腺内镜超声弹性成像(EUS-EG)的病人进行了研究，获取EUS成像图像并使用Elasto_ver. 1.5.1软件将EUS-EG图像上的颜色进行转换(蓝色：0，红色：255)，胰腺组织弹性与颜色对应，红色为柔软；绿色为平均硬度；蓝色为硬，使用灰度直方图计算4个参数(平均值、标准偏差、偏度、峰度)来量化胰腺的弹性特性。组织学上对胰腺小叶内和小叶周纤维化、外分泌组织脂肪浸润进行了分级：0～3分(正常纤维化)；4～6分(轻度纤维化)；7～9分(明显纤维化)；10～12分(严重纤维化)；0～10%(正常脂肪浸润)；11%～25%(轻度脂肪增多)；26%～50%(明显脂肪增多)；>51%(严重脂肪增多)。研究显示直方图的4个参数与胰腺纤维化程度均有显著相关性(P<0.001)，且随着纤维化的进展，平均值和标准差减小，而偏度和峰度增加。但是研究中的任何量化参数与脂肪增多的分级之间均没有相关性，该研究认为脂肪增多对EUS-EG图像的影响可以忽略不计(P>0.05)。Kuwahara等[23]对59例在PD术前行EUS-EG的病人进行了研究，也使用了直方图分析，计算胰腺平均弹性(ME)作为量化指标，该指标与胰腺纤维化呈负相关。研究显示，胰瘘组病人的ME显著高于无胰瘘组病人(P<0.001)，ME>70.0对预测术后胰瘘的灵敏度和特异性分别为84.2%和80.0%，且在多变量逻辑回归分析中，>70.0的ME是术后胰瘘的独立预测因子(P<0.001)。

2.声辐射力脉冲成像及剪切波成像 一些研究则使用了声辐射力脉冲(ARFI)成像进行胰腺组织软硬评价。如Harada等[24]对62例(其中PD35例)胰腺切除术的病人进行了研究，使用ARFI成像中胰腺剪切波速(SWV)作为量化指标，组织学上对残余胰腺的小叶内及小叶周纤维化、脂肪浸润程度进行了分级。纤维化：正常组织为1～3级；轻度纤维化为4～6级；中度纤维化为7～9级；重度纤维化为10～12级。脂肪浸润：无脂肪浸润为1～2级；脂肪浸润为3～4级。研究显示，SWV与胰腺纤维化程度呈正相关(P<0.001)，且32例软胰腺(SWV<1.54 m/s)病人术后胰瘘发生率显著高于30例硬胰腺(SWV 1.54 m/s)病人(P<0.001)，软胰腺(SWV<1.54 m/s)是术后胰瘘的独立预测因子。Fujita等[25]对78例胰腺切除术(其中PD44例)的病人进行了研究，同样使用了胰腺SWV作为量化指标，组织学上对胰腺胶原纤维、脂肪、腺泡细胞组织进行了定量。研究显示，胶原纤维含量、腺泡细胞含量与术后胰瘘总发生率相关(P=0.004和P=0.001)，但这两者与临床相关胰瘘无显著相关性(P=0.268和P=0.052)。SWV与胶原纤维含量呈显著正相关(P<0.001)，与腺泡细胞含量呈显著负相关(P<0.001)，该研究证明采用ARFI成像的SWV作为量化指标评价胰腺纤维化、腺泡细胞含量比较可靠。但值得提出的是，该研究显示脂肪组织含量与术后胰瘘发生率并无相关性(P=0.959)，且反映胰腺软硬程度的两大相关因素胶原纤维含量、腺泡细胞含量均与临床相关胰瘘无显著相关性。

五、总结与展望

胰腺软硬程度已经被许多研究证明是PD后胰瘘发生的关键预测因素，并且与胰腺软硬程度相关的独立预测因子有胰腺纤维化、脂肪浸润、切缘腺泡细胞密度。对于外科医生来说，胰腺硬度大则术中更容易处理其残余部，而软胰腺则很难缝合，从而增加了术后胰瘘的风险。另外，许多疾病病理，如慢性胰腺炎、胰头肿瘤阻塞胰管、胰腺纤维化、胰腺脂肪浸润，都会很大程度上影响胰腺组织的硬度，从而影响术后胰瘘的发生发展。因此，提出有效且临床上易于开展的术前影像学检查手段十分必要，其有利于增加PD术前对术后胰瘘风险评估的精确性及客观性，使病人能够得到个性化的临床管理，有可能降低病人PD死亡率、并发症发生率，减少病人的住院时间、住院费用等。

值得提出的是，在2016年以前的大部分研究中，研究者将A级胰瘘纳入了胰瘘组进行研究，而2016年以后ISGPS将A级胰瘘划分为“生化漏”，仅将B级和C级胰瘘归为临床相关胰瘘。这导致2016年前后研究中胰瘘和无胰瘘分组有较大差别，这可能导致研究结论之间有一定误差。另外，一部分研究提出胰腺脂肪浸润与术后胰瘘具有相关性，但是在另一部分研究中该点却未得到证实，所以目前尚无法断定胰腺脂肪浸润与PD后胰瘘有绝对相关性，还需要更多的研究来验证。从目前的研究现状来看，PD后胰瘘的危险因素已经基本确定，虽然临床预测手段还无法统一，但是多数研究认为CT、MRI、超声对胰腺质地软硬方面的评价是较好的选择。就目前国内医疗单位来说，超声弹性成像广泛开展的可能性较小，但是病人行PD前均常规进行多排增强CT、增强MRI检查，所以术前CT、MRI预测PD后胰瘘具备较好的可行性。然而，影像学定量参数的选择依旧很多，即便在CT、MRI、超声各自的研究方向内，其定量参数也未达成统一。

另外，PD后均进行病理组织学检查，许多研究结合了术后的病理组织学分析，并显示出病理学数据与影像学参数有相关性，这增加了影像学对胰腺软、硬评价的可信度，也逐渐证明了某些定量参数与胰腺软、硬的相关性，这对于将来统一影像学定量参数有很大帮助。最近的研究还提出，基于放射学(CT)组、非增强CT机器学习、定量分析增强CT(CE-CT)深度学习的新方法，结合目前已经确定的PD后胰瘘预测因子，制作新的预测模型并得出预测计算公式、或得到新的评分系统，来预测PD后胰瘘更有效[31-33]。综上所述，利用影像学检查如CT、MRI进行更多例数的回顾性研究，来验证各预测因子及各影像学定量参数的有效性及可靠性，并进行临床随机对照试验，获得普遍认可的预测模型及公式可能是该领域未来研究的方向和趋势。