微创胰十二指肠切除术的研究现状与展望

付逸博，邱江东，张太平

中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院基本外科，北京 100730

胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy，PD)是治疗胰头以及壶腹周围肿瘤的标准术式，随着腹腔镜外科在胰腺领域的不断发展，微创胰十二指肠切除术(mini-invasive pancreaticoduodenectomy，MIPD)在临床中的应用逐渐普及。1994年，Gagner等[1]报道了首例腹腔镜胰十二指肠切除术(laparoscopic pancreaticoduodenectomy，LPD)，由于技术尚不成熟，早期报道的LPD并发症发生率和死亡率均较高[2]。随着手术技术的提升，LPD安全性逐渐提高，近10年进入了快速发展阶段，国内多数大型胰腺中心年手术量已可超百例[3]。不仅如此，机器人手术系统在胰腺领域全面发展，机器人胰十二指肠切除术(robotic pancreaticoduodenectomy， RPD)在国内大型胰腺中心也逐渐实施，高质量研究不断涌现。尽管如此，MIPD的临床应用仍有部分争议，在手术指征、学习曲线、肿瘤根治效果等方面仍有诸多问题亟待讨论。

一、MIPD研究现状

(一)LPD

作为MIPD的主要术式，LPD在临床中的应用逐渐成熟。目前已有大量临床研究对其安全性与可行性等多个方面进行论证。

1.LPD的手术指征 近年来，随着手术技术的成熟，LPD的手术指征也在不断演变。2016年，Nature子刊推荐的适应证包括：无慢性胰腺炎病史、无新辅助放疗史、无上腹部手术史、非重度肥胖、肿瘤未侵犯重要血管、术者处于学习曲线后期等，对于处于学习曲线初期的医师来说，应选择肿瘤较小的非胰腺癌病人[4]。而2019年的《迈阿密胰腺微创手术国际循证指南》指出，LPD的适应证与开腹胰十二指肠切除术(open pancreaticoduodenectomy， OPD)基本相同。2020年LPD国际专家共识也提出了这一观点，并需要手术机构在术前进行多学科团队(MDT)讨论，根据术者所处学习曲线阶段决定手术指征[5]。LPD的禁忌证与OPD较为类似，但增加了一些腹腔镜的禁忌证[5]。除了肿瘤的恶性与侵袭程度外，LPD的禁忌证还包括过度肥胖[体质量指数(BMI)≥40 kg/m2]、某些增加手术复杂程度的解剖变异以及多发粘连等[5]。

除了病人自身情况与肿瘤复杂程度之外，机构的规模与术者的经验也是开展LPD的关键参考指标。2020年LPD国际专家共识提出，可以开展LPD的机构应当满足每年至少完成25例OPD手术的规模要求，此外要有经验丰富的放射科、病理科和麻醉科医师等协助[5]。Kultu等[6]的研究提到，每年完成PD手术量小于25例的医院，其LPD术后30 d和90 d死亡率以及切缘阳性率要明显高于手术例数更多的医院。我国对1 029例病人的多中心研究也得出了类似结论，更大规模的医院和更高的手术量与更低的手术失败率相关[7]。此外，经验丰富的主刀医师也是LPD成功的关键。总体来说，可以胜任LPD的外科医生需要有熟练的腔镜操作技巧，同时要有丰富的OPD手术经验[5]。综上所述，LPD手术指征的把握不仅取决于病人自身条件与肿瘤情况，而且是一个涵盖手术中心及主刀医师的综合评估过程。

2.LPD的安全性与可行性 有关LPD安全性的临床研究纷繁复杂，不同研究的结论也存在争议。早期的研究中，由于腹腔镜技术尚不成熟，LPD术后并发症的发生率和死亡率要高于OPD[8]。近几年，随着技术不断完善，国内外大规模临床研究与Meta分析表明，LPD的安全性已不劣于OPD。一篇纳入3项随机对照试验(RCT)共224例病人的Meta分析表明，LPD在90 d死亡率、术后住院时间及胃排空障碍、术后出血、胰瘘、胆瘘等并发症的发生率均与OPD没有明显差别，且出血量要少于OPD[9]。但荷兰多中心RCT研究LEOPARD-2得出LPD组的并发症相关死亡数要多于OPD组，使LPD的安全性受到质疑。但该研究中主刀医师并非全部渡过学习曲线，因此主刀医师的学习曲线也是影响LPD安全性的另一重要因素。Kutlu等[6]对美国国家癌症数据库中多家医院的PD例数与LPD安全性进行分析，发现LPD安全性、手术质量与医院的PD手术量呈正相关。近几年，一些手术量不高胰腺中心的临床研究也表明LPD在术后住院时间上优于OPD[10- 11]。由我国秦仁义教授牵头的全国多中心RCT研究结果显示：LPD相比于OPD能够缩短病人住院时间，术后并发症发生率未见升高[12]。值得注意的是，该研究是目前纳入例数最多的LPD相关RCT研究，且所有术者均已渡过学习曲线节点，研究结果更具说服力。可以预见，随着腔镜技术的不断完善以及各胰腺中心术者完成LPD例数的不断增多，LPD将逐渐成为PD手术的主流选择。

3.LPD的学习曲线 LPD需要术者接受足够的腹腔镜训练并累积一定的经验才能取得较好的效果。国内外多家胰腺中心均通过大量LPD病例绘制了LPD的学习曲线。Nagakawa等[13]以20例和30例为节点，将学习曲线分为初始期、平稳期和稳定期。我国多中心回顾研究中1 029例LPD分析结果显示，LPD可以分为初始阶段(1～40例)、稳定阶段(41～104例)和成熟阶段(>104例)[7]。进一步对学习曲线各阶段进行对比发现，虽然在学习曲线的初始阶段LPD存在手术时间更长，术后并发症更多等缺点，但到了稳定阶段和成熟阶段，LPD的优势全方位体现，病人术中出血量、术后住院时间以及术后并发症均低于OPD[12]。2020年LPD国际专家共识对位于学习曲线不同阶段的术者所对应的手术指征做了更加精细的划分：位于学习曲线初期的术者适合选择周围组织结构清晰、没有血管侵犯的壶腹周围癌，病人无中上腹部手术史，且BMI≤25 kg/m2；位于学习曲线第二阶段的术者，建议选择没有压迫血管的良性胰腺肿瘤；位于学习曲线第三阶段的术者，则手术适应证与OPD大体相同。总的来说，目前随着各大中心LPD例数的增多，学习曲线的绘制也愈发精准，具有更大的参考价值。2020年LPD国际专家共识提出的学习曲线各个阶段的手术适应证也有较大的参考意义，有助于术者平稳地渡过学习曲线。

4.LPD的肿瘤根治性 LPD的安全性目前已基本获得共识，但肿瘤根治性及远期预后仍有一定争议。总体来说，近几年的临床研究普遍表明LPD的肿瘤根治性不劣于OPD。一篇纳入3项RCT的224例病人的Meta分析表明，LPD与OPD在R0切除率及淋巴结清扫率上均无显著性差异[9]。而2019年一篇纳入了28项临床研究共39 771例病人的Meta分析认为，LPD的R0切除率和淋巴结清扫率均高于OPD[14]。在预后方面，目前临床上相关研究较少且样本量不大。相关研究显示，LPD与OPD在30 d和90 d死亡率上无显著性差异[14]。然而这些研究多为回顾性，可信性较低。2019年一项48例病人的多中心RCT结果显示，LPD的并发症相关死亡率以及肿瘤相关死亡率均高于OPD[15]。然而2018年一篇66例病人的RCT显示，与LPD组比OPD组的90 d死亡率更高。

在远期预后方面，近几年的临床研究初步表明LPD的各项远期预后指标也不劣于OPD。一篇对比LPD与OPD的倾向值加权分析显示，LPD的中位总生存期(overall survival，OS)以及1、3、5年生存率均不劣于OPD[16]。有学者对1 768例75岁以上胰腺癌病人的回顾性研究发现，LPD组的中位OS高于OPD组[17]。有Meta分析研究了15 278例病人，对比了LPD组与OPD组的5年生存率后发现两者无显著性差异[18]。

而在无疾病生存期(disease-free survival，DFS)方面，LPD更具优势。一项2019年的回顾性研究表明，LPD组的胰腺癌病人，DFS要明显高于OPD组[19]。一篇10项研究的Meta分析也得到了相同结论[20]。综上所述，LPD在远期预后方面不劣于OPD，但目前研究多为回顾性，存在一定选择偏倚，仍需前瞻性研究进一步明确。

(二)RPD

机器人手术技术的出现，一定程度上弥补了原有腹腔镜手术的操作角度受限以及视野局限等缺陷，使微创手术的发展更进一步[21]。目前已有多篇临床研究及Meta分析对RPD各项指标进行论证。

1.RPD手术的安全性 研究表明，RPD的手术安全性相比于OPD有一定的优势。多篇研究结果显示，RPD在术后切口感染率、术后出血量以及术后住院时间上均低于OPD[22-23]。在胃排空障碍、胰瘘等的发生率方面RPD与OPD无显著性差异[22，24]。上海瑞金医院对比10年内完成的上百例RPD与OPD手术得出结论，在渡过学习曲线后，RPD的术中出血量小于OPD，而各种术后并发症的发生率上RPD与OPD无显著性差异[25]。而RPD与LPD相比，RPD的术后住院时间更短，但在术中出血量、术后并发症等方面与LPD无显著性差异[24]。

2.RPD的肿瘤根治效果 近些年的临床研究和Meta分析普遍表明，在恶性肿瘤的根治效果上，RPD并不逊于传统的OPD手术。2015年我国一篇前瞻性研究以及2016年一篇1 028例病人的多中心研究均认为，RPD或OPD的选择对切缘阳性率并无影响[26-27]。在R0切除率方面，有较多研究认为，RPD与OPD在R0切除率上无显著性差异[26-28]。关于RPD与OPD在淋巴结清扫数目上的研究略有争议，目前较多研究认为RPD术中清扫淋巴结数量多于OPD，但也有一些研究认为RPD清扫淋巴结数量与OPD无显著性差异，甚至少于OPD[22， 29]。目前关于RPD与LPD对比的研究相对空白。近些年临床研究显示RPD与LPD在肿瘤切除效果方面无显著性差异[24]。2020年一篇44项研究共3 462例病人的Meta分析对比了RPD与OPD的临床指标发现，在R0切除率与收获淋巴结数量上，RPD与OPD均无显著性差异[24]。

3.RPD的学习曲线 机器人胰腺手术专家共识提出40例RPD手术为显著减少手术时间的一个节点[30]。JAMASurgery上一篇研究表明，20例RPD是改善术中出血及转开腹率的拐点，40例RPD是改善术后胰瘘发生率的拐点，而80例RPD后手术时间有所减少[31]。我国也有关于RPD的回顾性研究，认为40例RPD手术之后，在手术时间、术中出血量等方面均有明显下降[32]。上海瑞金医院分析机构内多例RPD与OPD手术后得出结论，在渡过学习曲线后，RPD的术后并发症发生率与OPD相当[25]。

二、MIPD未来展望

(一)谨慎把握手术指征，保证病人安全

MIPD作为微创手术存在其先天优势，但由于PD手术操作复杂及其本身的高风险，MIPD的手术安全性一直是关注的热点。近些年随着相应技术不断发展，以及术者经验的积累，MIPD的手术指征也在不断拓宽，安全性不断提升。但是在积极推进胰腺外科微创化的同时，也应谨慎把握手术指征，科学的手术决策是病人获益的先决条件。手术指征的选择应同时考虑病人的自身情况以及机构和术者的因素，将病人的安全放在首位。尤其是近年来随着胰腺癌新辅助治疗的不断普及，新辅助治疗后的手术难度也在不断提高，如何在新辅助治疗的背景下把握好微创手术指征、保证手术的安全性也是胰腺外科医师需要慎重思考的问题。

(二)平稳渡过学习曲线，发挥微创优势

尽管在学习曲线初期，MIPD的安全性存在争议，但在学习曲线后期，MIPD的微创优势将得到充分发挥，因此如何平稳渡过学习曲线是各个术者需要关注和思考的要点。JAMASurgery在2020年发表的一篇关于RPD学习曲线的文章提出，在对外科医生进行专门的导师培训以及机器人模拟操作系统训练之后，可以让外科医生在保障病人安全的前提下平稳渡过学习曲线[33]。2020年LPD国际专家共识也提出了建议，包括经验丰富的医师指导，以及利用腔镜模拟器械和机器人模拟操作器械多加训练均可以帮助医生快速积累经验，快速渡过学习曲线。此外，3D腹腔镜及4K高清腹腔镜的普及也在一定程度上帮助术者缩短了学习曲线。在病人选择方面，术者需要把握手术适应证，在学习曲线初期选择一些恶性程度小、侵犯程度低的肿瘤进行手术，循序渐进，平稳渡过学习曲线。

(三)开展高质量临床研究，关注远期预后

胰腺手术难度较大，并发症较多，开展大规模RCT研究存在一定的挑战。尽管目前已有多项MIPD相关的高质量临床研究，但深入分析发现，目前这一领域还有诸多空白及争议。首先是对RPD的研究有待加强，尤其是RPD与LPD对比分析的研究；其次是目前国内外对MIPD的安全性还存在一些争议，需要更高质量的研究来解决争议；再次，目前关于MIPD的研究多关注围术期临床指标，缺乏对病人的远期预后研究。近年来，我国MIPD的高质量临床研究不断涌现，证明我国丰富的病例资源能够转化为高质量研究成果，胰腺外科同道应加强多中心合作，提升我国MIPD的临床研究水平和国际地位。

三、总结

MIPD在近些年发展迅速，并仍有较大的发展空间。随着设备水平的不断发展以及越来越多的术者渡过学习曲线，MIPD的安全性、可行性、肿瘤根治效果等已逐渐向OPD靠拢，并将在未来进一步发挥微创优势。针对胰腺肿瘤的微创治疗，一方面要针对性开展大规模、高质量的RCT研究，对MIPD的各方面指标进行更为精细与科学的把控；另一方面要严格把控手术指征，发挥多科协作，通过科学合理的途径平稳过渡学习曲线，进一步提升病人预后。