三阴性乳腺癌PD-1/PD-L1抑制剂治疗现状

俞伊楠 潘月龙* 白瑞

据2018年国际癌症研究机构（IARC）调查的最新数据显示，在全球范围内，乳腺癌的发病率位列女性恶性肿瘤之首，死亡率亦居于前位［1］。三阴性乳腺癌（TNBC）是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子-2（HER-2）表达均为阴性的乳腺癌亚型，约占所乳腺癌的15%～20%［2］，其恶性程度高、预后差，由于TNBC内分泌治疗疗效不佳，靶向治疗缺乏特效药物，TNBC的治疗一直是乳腺癌治疗中的一大难题［3］。有研究表明［4］，在乳腺癌的诸多亚型中，TNBC相较于其他亚型有更强的免疫原性，同时TNBC具有高突变负荷、免疫细胞浸润以及PD-L1高表达的特征，故推测其可能是一种能对免疫积极应答的“热肿瘤”，对免疫治疗也会更加敏感。本文综述针对TNBC的免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂治疗的研究现状及进展。

1 TNBC的肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗是指根据免疫学原理，通过激活体内的免疫细胞或失能的免疫细胞正常化从而增强机体的抗肿瘤免疫应答，克服肿瘤的免疫逃逸，抑制肿瘤恶性增殖的治疗方法，最先由美国医生William Coley开启［5］。Coley于1891年发现，化脓链球菌可抑制部分患者肿瘤的生长，该方法被后世称为“Coley毒素”疗法，但免疫疗法对肿瘤的效果一直未得到公认。至2000年，免疫检查点抑制剂被用以增强免疫系统的抗肿瘤能力，并在晚期黑色素瘤患者中取得较好的疗效。目前免疫治疗在恶性黑色素瘤、肺癌等肿瘤中取得满意的疗效。然而与其他类型的肿瘤相比，传统上乳腺癌被认为是免疫原性较弱，突变负荷较低的癌症［6］，其免疫治疗效果不佳。但是，随着2018 年底Ⅲ期IMpassion130 研究在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上的发表，乳腺癌正式跨入免疫治疗时代。乳腺癌的免疫治疗主要包括主动免疫治疗、被动免疫治疗、溶瘤免疫治疗。

1.1 主动免疫治疗 包括（1）免疫检查点阻断：PD-1/PD-L1抑制剂等。（2）肿瘤疫苗：Her-2疫苗、树突状细胞疫苗等。（3）癌-睾丸抗原：癌-睾丸抗原是一种肿瘤相关抗原，主要在睾丸细胞和胚胎组织中表达，主要有NY-ESO-1、精子蛋白17（SP17）。

1.2 被动免疫治疗 包括（1）CAR-T治疗：利用基因工程来修饰T细胞，通过特异性的嵌合抗体识别和杀死肿瘤细胞。（2）细胞因子诱导的杀伤细胞治疗（CIK）。

1.3 溶瘤免疫治疗 溶瘤病毒通过诱导免疫应答，感染肿瘤细胞和增强抗肿瘤免疫而起到生物制剂的作用。美国FDA 批准的第一个治疗癌症的活病毒T-Vec 可优先感染和裂解肿瘤细胞［7］。其中免疫检查点为目前乳腺癌免疫治疗研究最多的靶点之一，在免疫系统调节中起重要作用［8］。

2 免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂在TNBC中的应用

免疫检查点是人体免疫系统中的一种保护性分子，正常情况下，免疫检查点对于维持自身免疫耐受、避免免疫系统对正常组织进行攻击发挥重要作用，而肿瘤细胞通过过度表达免疫检查点分子及相关配体，抵抗人体免疫反应，逃避免疫监视和免疫杀伤，促进肿瘤细胞生长。因此，免疫检查点阻断可以激活T细胞对肿瘤细胞的免疫反应，打破肿瘤免疫抑制。在癌症治疗的研究和应用中，PD-1/PD-L1信号通路是目前乳腺癌免疫治疗相关研究最多的免疫检查点［9］。PD-1/PD-L1 是一对免疫共刺激分子，在正常组织中，PD-L1与PD-1结合，通过减少扩展T细胞库，抑制细胞因子生成并激活细胞内在的致耐受性信号维持体内平衡，从而阻止自身免疫［10］，使肿瘤细胞发生免疫逃逸。

3 免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂

目前，美国食品药品监督管理（FDA）批准多种PD-1/PD-L1抑制剂用于癌症免疫治疗，包括pembrolizumab，nivolumab和atezolizumab［11］等。

3.1 Pembrolizumab 一种有效、高度选择的，人源化针对PD-1的免疫球蛋白IgG4-kappa单克隆抗体，靶向PD-1，通过与PD-1结合阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的结合［12］，是FDA批准的首个抗PD-1抗体。Pembrolizumab已在黑色素瘤和多种其他肿瘤类型中显示出显著活性，而近几年关于Pembrolizumab在针对TNBC的治疗研究中也取得满意的结果。一项多中心、非随机Ⅰ期临床试验KEYNOTE-012［13］初步证明Pembrolizumab 对于TNBC患者有较好的抗肿瘤活性和安全性。

KEYNOTE-522［14］，第一个探究pembrolizumab作为辅助治疗药物治疗早期TNBC疗效的含安慰剂的前瞻性Ⅲ期临床随机对照试验，该Ⅲ期研究主要评估Pembrolizumab联合化疗序贯Pembrolizumab辅助治疗方案对早期TNBC的治疗疗效。研究结果显示，在铂类新辅助化疗中添加Pembrolizumab可使病理完全缓解率（ypT0/Tis ypN0）提高13.6%。在PD-L1阳性组（n=498）中，Pembrolizumab组的病理完全缓解率为68.9%，安慰剂组为54.9%。在PD-L1阴性患者（n=97）中，Pembrolizumab组的病理完全缓解率为45.3%，安慰剂组为30.3%。

PETER SCHMID［15］的一项新研究，随机分配602例患者（2∶1）接受Pembrolizumab加化疗或安慰剂加化疗。患者每3周接受 pembrolizumab 200 mg或安慰剂4个周期，再加上紫杉醇和卡铂。两组分别接受另外的4个周期的Pembrolizumab或安慰剂治疗，两组均接受阿霉素-环磷酰胺或表柔比星-环磷酰胺治疗。且在确定性手术后，患者接受Pembrolizumab或安慰剂治疗，1次/3周，持续9个周期。主要终点是pCR和意向治疗人群的无事件生存期。第一次中期分析显示pembrolizumab-化疗组中pCR患者百分比为64.8%（95%CI为59.9～69.5），而安慰剂-化学疗法组为51.2%（95%CI为44.1～58.3），在中位随访15.5个月之后，pembrolizumab-化疗组及安慰剂-化疗组分别有7.4%、11.8%的患者疾病进展。其发现与之前未经治疗的II或III期三阴性乳腺癌患者相比，使用pembrolizumab和新辅助化疗治疗的患者，其病理完全缓解率要高于使用安慰剂和新辅助化疗治疗的患者。

3.2 Nivolumab 另外一个PD-1抗体，完全人源化的IgG4mAbs，该药物自2014年得到药品监管机构批准起，一直被广泛应用于临床中［16］。VOORWERK研究［17］调查转移性TNBC的5种诱导治疗策略，将67例转移性TNBC患者随机分配至无诱导组、2周放疗照射（3×8Gy）组、低剂量阿霉素组、低剂量环磷酰胺组及低剂量顺铂组诱导，诱导期后所有患者均接受nivolumab治疗（NCT02499367），发现整体客观缓解率（ORR）为20%，其中2例完全缓解（CR），11例部分缓解（PR）。4个诱导治疗组ORR分别为8%，35%，8%和23%，无诱导治疗组ORR为17%。研究表明，在短期放疗或低剂量化疗诱导后进行Nivolumab治疗是有效的，短期的阿霉素和顺铂可能诱导更有利的肿瘤微环境，增加TNBC中PD-1阻断反应的可能性。

3.3 Atezolizumab FDA批准的第1个PD-L1 抑制剂，通过扰乱PD-L1与PD-1的相互作用，恢复T细胞功能，解除人体免疫系统对肿瘤细胞的抑制作用。基于IMpassion130的最新数据，FDA于2019年3月8日批准Atezolizumab与nab-紫杉醇（白蛋白结合型紫杉醇）联用一线治疗PD-L1（PDL1染色的肿瘤浸润性免疫细胞覆盖的肿瘤面积≥1%）表达的局部晚期或mTNBC患者。这是一项安慰剂对照、双盲III期临床研究，共有41个国家246个学术中心参与，纳入＞18岁、初治、经组织学确认的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者902例，ECOG评分0～1，这些患者均未曾接受转移性疾病的化疗。在每28 d周期的第1天和第15天，通过静脉输注给予Atezolizumab（840 mg）或安慰剂，同时在每28 d周期的第1天，第8天和第15天通过静脉输注给予nab-紫杉醇（100 mg/m2），主要共同终点为PD-L1阳性人群的无复发生存期（PFS）和总生存期（OS）。在中位随访13个月后，PD-L1阳性人群的中位PFS在atezolizumab组为7.4个月，安慰剂组为4.8个月（HR 0.60，95%CI：0.48～0.77）［18］。在2019年ASCO年会上，IMpassion130研究进一步更新了OS结果，在PD-L1阳性患者群体中，试验组和对照组中位OS分别为25个月和18个月（HR=0.71，95%CI 0.54～0.91），治疗组较对照组中位OS改善近7个月。这是目前唯一的免疫治疗在转移性TNBCⅢ期试验中取得阳性结果。ADAMS等［19］强调Atezolizumab +nab-紫杉醇可延缓TNBC的进展，而不会影响生活质量（QOL）、与健康相关的身体/角色功能，于治疗期间未发生具有临床意义的恶化。

3.4 Durvalumab 一个人源化的抗PD-L1单克隆抗体。II期试验SAFIR02-IMMUNO的最新探索性分析显示［20］，与化疗相比，Durvalumab维持治疗可能会改善TNBC患者预后。在SAFIR02试验中，TNBC患者（n=80）Durvalumab维持治疗的中位OS为21个月（95%CI，16.6～27.0），而化疗为14个月（95% CI，9.0～16.3）（HR 0.54；95%CI 0.30～0.97；P=.0377）。PD-L1阳性的患者（n=44）使用Durvalumab中位OS为26个月（95%CI，15.0-未达到［NR］），而化疗为12个月（95%CI，6.3-NR）（HR，0.42；95 % CI，0.17～1.05；P=0.0552）。该结果显示出Durvalumab作为维持治疗有望改善TNBC或PD-L1阳性亚型患者结局的潜力。

另有新研究发现，CDK4/6抑制剂可能有效抑制三阴性乳腺癌癌细胞扩散到身体其他部位。已经开发出小分子抑制剂CDK4 / 6抑制剂（abemaciclib），除诱导肿瘤细胞凋亡外，还对先天和适应性免疫细胞产生强大的多方面免疫调节作用，其增加PD-L1表达，abemaciclib和抗PD-1的治疗明显增强荷瘤小鼠的肿瘤消退和OS率提高［21］。

4 展望

免疫治疗是近年来肿瘤领域中最炙手可热的话题，在乳腺癌领域，免疫治疗也越来越广泛，TNBC作为高度异质性的乳腺癌亚型，因其侵略性强及缺乏有效的靶向治疗方法，一直是乳腺癌治疗中的一大难题，而在过去几年中，抗PD-1/ PD-L1药物的单药治疗及联合治疗，在TNBC的临床试验中均取得满意进展，显示出明显的治疗效果。但尽管PD-1 /PD-L1免疫检查点抑制剂在TNBC的治疗中，已经获得不错的成果，其仍然面临着较多挑战，如反应率低、某些不良反应明显，以及迄今为止，仍未在乳腺癌中建立针对ICB可靠的预测性生物标志物等。相信在未来更为严谨的临床研究中，随着对肿瘤、肿瘤微环境及影响因素的深入了解，这些挑战均会迎刃而解，免疫疗法在TNBC也能发挥更大的潜力。