胆汁酸代谢在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用

王丽燕 徐佳丽 尤宁宁 卓莉莉 施军平*

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已经逐渐成为全球最重要的慢性肝病之一，全球NAFLD患病率为25.24%，预计到2030年将成为肝移植最主要病因，其疾病谱主要包括单纯性非酒精性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、NASH相关肝硬化和肝细胞癌（HCC）。因此，对NAFLD和NASH发病机制的充分阐明显得极其重要，原有的“二次打击”学说已不足以解释NAFLD中发生的几种分子和代谢变化，而“多重打击”学说逐渐占据主导地位。这些影响因素主要包括胰岛素抵抗、脂肪组织分泌的激素、营养因子、肠道微生物群以及遗传和表观遗传因素，本文对胆汁酸代谢在NAFLD中的作用作如下综述。

1 胆汁酸代谢

胆汁酸（BA）是一类胆固醇衍生物，主要在肝脏中合成，是胆固醇分解代谢最终产物。正常人胆汁中的胆汁酸按结构可分为两大类：一类为游离型胆汁酸，包括胆酸（CA）、脱氧胆酸（DCA）、鹅脱氧胆酸（CDCA）和少量石胆酸（LCA）；另一类为结合型胆汁酸，是上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物，主要包括甘氨胆酸（GCA）、甘氨鹅脱氧胆酸（GCDCA），牛磺胆酸（TCA）及牛磺鹅脱氧胆酸（TCDCA）等。胆汁酸代谢主要通过肝肠循环进行，95%左右的胆汁酸通过负反馈机制从肠道中重新吸收，调控肝脏中胆汁酸的合成，并维持人体胆汁酸的稳定。胆汁酸的肠肝循环在脂类和其他营养物质的乳化和肠吸收中起重要作用。胆汁酸还被认为是复杂的代谢整合因子和信号因子，参与多种信号转导，如法尼类X受体（FXR）、脯氨烷X受体（PXR）、维生素D受体（VDR）和细胞膜表面受体-G蛋白偶联受体（TGR 5）等。胆汁酸可能正是通过这些方式参与肝脏的合成与代谢。

2 胆汁酸代谢在非酒精脂肪性肝病疾病进展中的作用和机制

目前相关研究表明NAFLD患者存在一定的胆汁酸代谢异常。其中，在JIAO等［1］研究发现NASH患者体内初级胆汁酸及次级胆汁酸水平均明显升高，升高的主要为游离型初级胆汁酸CA及游离型次级胆汁酸DCA。同时PUNEET等［2］发现血清中胆汁酸谱的变化与NASH的严重程度相关，表现为随着NASH严重程度增加，血清初级胆汁酸增加，次级胆汁酸降低。纤维化程度也与胆汁酸水平相关，较高的共轭胆酸可增加纤维化风险。由此可见对于NAFLD患者，可能存在不同程度的胆汁酸代谢异常，同时胆汁酸水平改变与NAFLD的脂肪变、炎症及纤维化相关，胆汁酸代谢可能在NAFLD的发生发展中起特殊作用。

2.1 胆汁酸代谢参与NAFLD肝脏脂肪变 NAFLD患者最常见的病理表现就是肝脏脂肪沉积。而BA作为复杂的代谢整合因子及信号因子，参与调节甘油三酯和葡萄糖代谢，在胆固醇稳态、脂肪吸收和控制自身合成等方面具有良好的功能。BA相关信号转导通路异常或缺失可以介导肝脏的脂肪累积，同时相关通路的激活也可以促进肝脏脂肪的累积。BA可以通过激活核激素受体（NHR），如FXR、PXR、PPAR、VDR和TGR 5等，参与信号转导。其中PPAR的上调可以增强肝脏中的脂质清除［3］，而FXR参与多种脂肪代谢途径参与调节肝脂肪变性的多种途径［4］，促使肝脏脂肪酸和脂肪酸前体摄取增加、脂肪生成和β氧化减少［5］，TGR5也有相关文献提及参与替代BA合成途径，其可能通过改变生长激素（GH）信号和BA合成来调节肝脏胆汁酸和脂代谢，促进肝脏脂肪沉积［6］。因此，胆汁酸可以通过各种代谢途径，参与NAFLD的肝脏脂肪变性。通过干预胆汁酸途径可能为肝脏的脂肪变性的治疗提供新思路。

2.2 胆汁酸代谢参与NAFLD的炎症及纤维化 炎症及纤维化是NAFLD的另一病理特征。相关研究报道胆汁酸谱的改变与肝脏炎症及纤维化具有相关性［2］。BA主要通过参与多种信号转导，参与肝脏炎症发生，其中主要参与的核受体有PXR，PPAR，LXR，FXR，CAR。其中PPAR已经有相关研究证明其具有对肝脏炎症因子的负性调控作用［3，7］。PPAR的上调可以增加CYP4A从而驱动的ω-氧化以及过氧化物酶体和线粒体β-氧化，从而促进肝脏脂质代谢，减轻肝脏炎症，同时能减少肝脏中活化的巨噬细胞和星状细胞的数量，降低纤维标记物的表达［7］。PXR具有抗炎作用，PXR激活的可以阻断相关促炎因子靶基因的产生，并促进分泌的白介素-1受体拮抗剂（IL-1RA）的产生从而降低白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF-α）的产生，阻断白细胞介素-1β（IL-1β）在细胞表面的作用，抑制脂多糖（LPS）诱导的炎症反应［8］。同时PXR的激活可以明显减轻肝脏的纤维化。FXR也具有减轻肝脏炎症及纤维化的作用，其主要通过对NF-κB的抑制及降低肝星状细胞活化改善炎症及纤维化［9］。因此胆汁酸参与的相关核受体均在一定程度上参与肝脏炎症及纤维化过程，通过对相关核受体的调节，可能在一定程度上对肝脏炎症及纤维化的治疗有指导意义。

2.3 胆汁酸代谢在NAFLD代谢紊乱中的作用 NAFLD被认为是代谢综合征在肝脏的表现，胰岛素抵抗（IR）是其共同的发病机制。BA作为一种类固醇物质，参与多种信号转录，包括FXR、PXR、VDR和TGR 5等受体，胆汁酸的代谢与IR可能存在着某种联系。2013年REBECCA等［10］对200名健康人和35名2型糖尿病（T2DM）患者的胰岛素敏感性与血浆BA组成进行检测，发现IR与胆汁酸的12α-羟基化（CA、DCA及其共轭形式）增加有关，12-α羟基/非12α-羟基胆汁酸比值增高与胰岛素敏感性降低有关。同时ISHIDA等［11］发现，甾醇12α-羟化酶（CYP8B）作为调节胆酸生物合成中CA/CDCA比值的关键酶，胰岛素抑制CYP8B升高。BA可能通过对参与IR的过程从而影响肝脏的代谢情况，继而参与NAFLD的发生发展。

3 肠道微生物对NAFLD胆汁酸代谢的调控及机制

BA的代谢主要通过肝肠循环进行代谢循环，BA代谢受到肝脏胆汁酸合成和肠道胆汁酸生物转化的密切调控。胃肠道作为人体最重要以及最复杂的微生态系统，居住着大量的微生物，约1012～1014，其中包括细菌、古细菌、病毒和真菌。肠道菌群作为胃肠道的居住者，参与胆汁酸的肝肠循环，在NASH中发挥着病理生理作用。

首先，胆汁酸库的组成是由肠道细菌代谢介导的，与宿主生理有着内在的联系。这是通过多种调节过程、胆汁酸之间毒性的变化以及肠道的微生物生态来实现的。肠道微生物把不能再吸收的BA通过7α-脱羟化形成的次生胆汁酸，从而促进BA的排泄。同时肠道微生物菌群对BA的吸附和胆汁酸的β羟基化在胆汁酸池中的积累，使肝脏免受更多的毒性、疏水性和BA的影响。

同时，胆汁酸作为FXR受体的激活因子参与肠内稳态的维持。FXR是核受体家族的转录因子，是细胞内胆汁水平的主要传感器。它在肝和肠等胆盐暴露的组织中最为丰富，并调节肠道天然免疫，可以影响肠道微生物的生长。FXR受体同时与NAFLD的炎症及纤维化相关，肠道菌群可能正是从该途径参与NAFLD的发生。

肠道菌群作为肝肠轴的重要一环，在前期的相关报道中发现，其与NAFLD密切相关。通过对NAFLD患者肠道菌群的研究［12］发现NAFLD患者的肠道菌群存在紊乱，且其严重程度与肠道失调和肠道微生物代谢功能的改变有关。其中发现Bacteroides与NAFLD患者肝脏炎症相关，Ruminococcus与肝脏纤维化相关。同时在NAFLD中胆汁酸水平也存在异常。CHEN等［13］通过对非酒精性脂肪性肝病患者测定胆汁酸水平，及肠道菌群，发现脂肪肝患者同时存在胆汁酸代谢改变及肠道菌群紊乱，同时在测得的胆汁酸水平及肠道菌群具有相关性。相关研究发现，肠道菌群的相关菌群丰度下降，导致胆汁盐水解酶（BSH）活性下降。BSH的降低可以导致牛磺-β-鼠胆酸（T-β-MCA）水平升高，同时T-B-MCA可以引起FXR受体下调，进而诱导脂肪肝发生［14］。因此，肠道菌群可能与胆汁酸之间存在直接或间接的作用，共同诱导NAFLD发生。

4 胆汁酸代谢途径作为NAFLD治疗新靶点

根据现有报道，目前无任何一种药物被批准用于NAFLD的临床治疗。基于胆汁酸代谢在NAFLD发生发展中的重要作用，胆汁酸的信号转导成为目前NAFLD/NASH新药研发的重要靶点。FRX受体激动剂药物被广泛用于NAFLD临床研究，其主要通过调控多种胆汁酸相关的靶基因、受体信号转导及人体糖脂代谢途径，达到治疗NAFLD的目的［15］。

其中较多报道是关于OCA治疗NAFLD的临床试验。在相关临床试验中，发现顺胆酸（OCA）是目前治疗NASH可能有效的一种药物，其可以改善肝脏血流及减轻肝脏纤维化。且不同剂量的OCA治疗NASH疗效不一。其中通过一项OCA临床试验［16］发现在服用OCA25 mg/d有明显的NASH纤维化改善，达到纤维化改善的目的，较10 mg/dNASH组改善明显，但其发生皮肤瘙痒的副作用概率较10 mg/dNASH组更高。除了瘙痒副作用外，OCA药物治疗NAFLD期间会出现脂质代谢异常，主要表现为胆固醇升高，甘油三酯及高密度脂蛋白降低。为此，一项关于OCA联合阿托伐他汀的研究［17］发现OCA联合10 mg的阿托伐他汀可以有效改善OCA引起的血脂异常。同时，缺乏OCA联合其他药物治疗NAFLD的相关临床试验。只有相关的动物试验，如通过OCA联合胰高血糖素样肽-1治疗NAFLD的相关研究［18］脂肪变，炎症及纤维化均有明显改善，且优于单药。因此对于OCA 治疗NASH的研究，探究一个合理的药物剂量，副作用的处理及联合其他药物治疗可能是接下来研究的重点。

除外关于FXR激动剂外，也有相关研究报道［19］其他胆汁酸相关药物的研究如熊去氧胆酸（UDCA）、PPARα激动剂、TGR 5、顶端钠依赖性胆汁盐转运蛋白（Asbt）抑制剂等，其在NAFLD中均有一定改善脂肪变，炎症及纤维化的作用。由此可见，胆汁酸可能是治疗NAFLD的新靶点。

5 展望

胆汁酸代谢在非酒精性脂肪性肝病中表现出越来越重要的作用，其可能在非酒精性脂肪性肝病中发挥着重要作用。同时肠道菌群为胆汁酸代谢的重要一环，可能参与非酒精性脂肪性肝病的发生。随着非酒精性脂肪性肝病全球范围内的流行，其治疗方法局限于饮食运动治疗，在药物治疗方面存在空缺，因此对于非酒精性脂肪性肝病的药物治疗是目前NAFLD研究的趋势。胆汁酸代谢作为肝肠轴的主要成员，可能为非酒精性脂肪性肝病的治疗提供新的思路。