中药新型递药系统在脑部疾病中的研究进展
2021-12-05王迪詹固俞佳杨帆
王迪 ,詹固,俞佳,杨帆
(1.成都中医药大学 药学院,四川 成都 611137;2.成都中医药大学 民族医药学院,四川 成都 611137;3.成都中医药大学 教务处,四川 成都 611137)
近年来,由于人口老龄化趋势日益加重,脑部疾病的发病率也随之升高,例如中枢神经疾病(帕金森病,阿尔茨海默病和癫痫)、脑肿瘤和脑血管疾病等[1]。血脑屏障(Blood-Brain Barrier,BBB)是脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障,是机体参与固有免疫的内部屏障之一,它防止有害物质进入脑内的同时亦限制了药物从血液向脑内的转运,从而影响治疗效果[2],如何使药物更好地穿透BBB发挥其疗效成为当今治疗脑部疾病研究的热点。
中医药学历史悠久,是中华文化的精髓与宝贵财富。中药的传统剂型主要以膏、丹、丸、散等形式存在,因其携带不便、疗效缓慢等不足使中医药发展受到限制[3-4]。随着现代科学技术的不断创新,中药制剂新技术得到了空前的发展与进步,新剂型和新辅料大量涌现,其中新型递药系统的研究已成为当前研究的前沿与热点[5-6];其综合了物理化学、高分子科学等多个学科门类,能够较好地提高药物稳定性、增加靶器官药物浓度、减少药物的毒副作用[7],如:胶束、脂质体、环糊精包合物等。运用新型递药系统治疗脑部疾病,能够促使药物更好地穿透BBB,使其聚集于靶部位,从而获得更好的治疗效果。
1 胶束
胶束作为一种胶体分散体系,是两亲性分子通过自组装作用所形成的具有核壳结构的药物载体,其疏水性内核可包载难溶性药物以提高稳定性,而表面亲水性段有利于减少网状内皮系统的吞噬作用[8-9]。在药学领域中,起初用于药物的增溶,近年来主要用作给药系统的载体;具有提高药物稳定性,延缓药物释放,降低药物毒性,改善药物疗效等优点[10]。
张赟等[11]采用PluronicP 123聚合物胶束作为载药体系,将传统中药芍药中的有效成分芍药苷(PF)进行结构改造得到四乙酰化芍药苷(4AC-PF)作为模型药物,利用薄膜水化法制备了4AC-PF PluronicP 123聚合物胶束。4AC-PF形成聚合物胶束后,其水溶液中溶解度提高585倍,胶束粒径为20 nm左右,包封率和载药量分别达到了97.5%、10.5%,且体外释药实验表明药物释放缓慢,无明显泄露。大脑动脉阻塞再灌注模型大鼠药效学实验表明,在大鼠大脑缺血侧的药物含量明显高于非缺血侧,表明此载药体系可以有效穿越BBB将4AC-PF递送入脑至病灶部位,有一定的靶向性。该聚合物胶束可以明显延长4AC-PF在血液循环中的滞留时间,具有一定的缓释作用,提高难溶性药物在脑内分布从而达到缓解脑卒中的病症。
Yang等[12]采用溶剂蒸发法制备了载有超顺磁性Fe3O4纳米粒子的PH响应型嵌段共聚物胶束(mPEG-b-P(DPA-DE)LG),mPEG-b-P(DPA-DE)LG可以促进细胞摄取,具有长期稳定性和低毒性,在酸性环境下,此胶束能迅速释放Fe3O4纳米粒子。其包封率达到了91.6%,纳米粒径为(147±3)nm。主要应用于酸性缺血脑区的核磁共振成像诊断,未来可能会将其更多地应用在生物医学领域,从影像诊断到治疗其它酸性病理组织。
陆恒等[13]采用薄膜水化法将临床治疗乳腺癌的一线药物紫杉醇作为模型药物包裹于纳米级胶束中,并将靶向分子Angiopep-2连接于载药胶束(MIC-PTX)表面,使其具有脑靶向性,用于乳腺癌脑转移的治疗,MIC-PTX的包封率和载药量分别为85.54%、15.55%,粒径为(24.35±0.15)nm,胶束的平均粒径为(27.16±0.2)nm,对肿瘤组织有一定的被动靶向能力,同时具有穿透BBB,治疗乳腺癌脑转移的潜力。
Nour等[14]利用薄膜水化法将经典抗癫痫药物氯硝西泮包裹在聚合物胶束中,对小鼠采用鼻腔给药的方式,体内分布及药效学研究表明其具有良好的脑靶向功能,对抗癫痫治疗具有显著的效果。
邵堃等[15]成功合成了具有靶向功能的氧化型抗坏血酸DHA分子,并将其作为靶向分子连接在聚合物胶束表面,得到一种高效智能型聚合物胶束递药体系(DHA-PLYS(s-s)P),将抗肿瘤药物紫杉醇进行包裹,其粒径在60 nm左右;通过药效学实验证实,DHA-PLYS(s-s)P载药系统具有良好的脑靶向性,提高药物在病灶部位的蓄积,并可以延长药物在脑内的滞留时间,从而延长小鼠的生存时间;说明该递药系统用于脑部疾病的治疗具有较好的临床应用前景。
2 脂质体
脂质体作为一种靶向给药系统,是一种定向药物载体;它是由磷脂分散在水中形成的类似于生物膜结构的双分子微型小囊[16];脂质体具有靶向性、降低药物毒性、长效作用等优势,其中靶向性是脂质体作为药物载体最突出且被众多专家学者最认可的特征之一,已被广泛应用于中药脑内递送方面的研究[17]。
程志清等[18]将淫羊藿苷制备成脂质体,经过鼻腔和静脉给药均能够减轻帕金森病模型大鼠多巴胺能神经元的损伤,其中鼻腔给药效果显著,且对鼻粘膜无明显损伤,安全性较好。
孟甜等[19]制备了鼻腔滴注脂质体新型药物递送系统(Tat-ha FGF14-154),对APP/PS1双转基因所致阿尔茨海默病(Alzheimer DiseaseAD)模型小鼠进行鼻腔给药后,30 min内进入脑内的ha FGF含量即达到峰值,明显提高了脑内的药物浓度,具有一定的靶向性;并能显著降低APP/PS1小鼠脑内Aβ的沉积,上调脑内ADAM10的表达,提高AD的治疗效果,有望成为治疗AD的候选药物。
Lin等[20]利用加强对流传送系统(CED),其可促组织间液发生对流从而加速药物扩散,并将当前治疗脑部肿瘤经典药物替莫唑胺(TMZ)包裹在脂质体中,与CED结合,得到新型递药体系CED-LipoTMZ,能够很好的跨越BBB,对U78MG荷瘤裸鼠的肿瘤增长具有明显的抑制作用,且降低药物毒性,延长肿瘤小鼠的生存期。
Li等[21]利用薄膜分散法制备了RGD(L-精氨酸肽、甘氨酸和天冬氨酸)三肽修饰的长春瑞滨联合汉防己甲素脂质体,具有较高的包封率,其药效实验表明,此载药体系可以延长药物半衰期(7.093±1.311)h,抑制P-gp(0.49±0.06)倍,从而利于药物靶向入脑,使药物积聚在胶质瘤部位,显著增强抗癌疗效。
Anirudh Sattiraju等[22]将具有强放射性的锕-225对αVβ3特异性脂质体进行标记,得到225Ac-IA-TL新型递药体系,能够穿越BBB与血肿瘤屏障,使胶质母细胞瘤中的DNA双链断裂,表现出较强的抗肿瘤活性。
Liu等[23]采用乳铁蛋白修饰红霉素联合厚朴酚脂质体,通过体内外实验可知,此载药体系可以破坏C6细胞的血管生成拟态通道,并且实现药物在脑肿瘤组织中的蓄积,具有明显的抗肿瘤作用。
3 纳米粒
纳米粒(Nanoparticles,NPs)是以高分子材料为载体,将药物通过吸附作用或共价连接于载体材料中,得到粒径在10~100 nm之间的固态胶体载药微粒[24];纳米粒作为新型递药系统的一项新兴技术之一,具有缓释药物、靶向性、提高药物生物利用度等优势,是一种极具有发展前途的新型释药系统[25]。
张龙等[26]先通过两步溶胶凝胶法合成明胶硅氧烷纳米粒子(GS NPs),然后在其表面依次修饰上聚乙二醇(PEG)、适配体(TTA1)、多肽(Tat),同时以荧光染料Cy5.5-NHS对其进行标记,最终得到了能够逃逸内皮网状吞噬系统(Reticuloe Endothelin System,RES)的吞噬,还能跨过BBB,且对胶质瘤具有显著靶向性的一种新型纳米释药体系Tat-TTA1-PEG-GS NPs,对脑胶质瘤的治疗带来极大优势。
沈淼山等[27]将具有中枢神经镇痛作用的大分子物质神经毒素包裹在壳聚糖纳米粒中,制备得到了壳聚糖神经毒素纳米粒(CS-NT-NP),纳米粒的平均粒径为(106.23±8.03)nm,通过对大鼠鼻腔给药后发现CS-NT-NP能显著增加BBB的开放性,明显提高大鼠脑组织中药物浓度,在2 h时达到高峰,为大分子蛋白类脑靶向药物载体的研发提供参考。
何雯洁等[28]采用复乳法制备了尼莫地平/川芎嗪双载药纳米粒(NMD/TMP-NPs),NMD和TMP的包封率分别为(79.71±0.73)%、(40.26±1.51)%,其中TMP发挥了P-gp抑制剂的作用,从而使药物更好地穿过BBB;通过对大鼠尾静脉注射给药后发现,与原料药相比,其纳米制剂表现出能缓慢分布于脑组织且滞留时间更长,并能显著提高NMD脑内含量。
S.Jose等[29]采用溶剂挥发法制备了聚山梨酯80(P80)修饰的卡铂(CP)PLGA纳米粒,用于对脑胶质瘤的治疗,通过大鼠体内药效实验表明,较CP原料药相比,其PLGA载药纳米粒能够明显提高药物在脑内的浓度,尤其是经过P80修饰的纳米粒,其在脑内的浓度增加了3.27倍,其原因可能是由于P80修饰的纳米粒对外排转运蛋白的抑制作用而增强药物的脑靶向性。
Niyaz Ahmad等[30]将具有强抗氧化性的黄酮类物质芦丁通过离子凝胶法包裹在壳聚糖纳米粒中,用于脑缺血的治疗,其包封率和载药量分别达到了(84.98±4.18)%、(39.48±3.16)%,对脑缺血模型进行鼻腔给药,脑靶向效率和靶向电位分别为(1 443.48±39.39)%、(93±5.69)%,脑组织中受损的神经元和梗死体积得到了不同程度的改善。
Corinne Portioli等[31]采用荧光结合载脂蛋白E修饰肽共同对PLGA纳米粒进行了功能化修饰,由于脑胶质瘤与脑内低密度脂蛋白和载脂蛋白的过度表达有关,所以此载体可以与这两种蛋白特异性结合,穿过BBB,作用于病灶部位,在小鼠静脉注射后2 h后发现,药物即到达大脑皮层薄壁组织,表现出其具有良好的脑靶向性。
Giulia Graverini等[32]采用乳液/蒸发/固化法制备了穿心莲内酯固体脂质纳米粒,其具有较好的稳定性,且药物释放缓慢;通过建立体外BBB渗透模型和大鼠体内实验,同时利用荧光检测药物在注射体内后的分布情况,结果表明,包裹在固体脂质纳米粒中的穿心莲内酯能够更好地发挥疗效,提高生物利用度,且具有较好地穿越BBB能力,有望成为神经退行性疾病研究领域中的候选药物。
4 植入剂
植入剂是一类经手术植入或经针头导入皮下或其他靶部位的给药系统[33];植入剂作为一种具有广阔发展前景的剂型,具有长效、恒释、靶向、生物利用度高、减少药物毒副作用、避免肝脏首过效应等优点,近年来随着药物新型递药系统的不断发展,其在脑部疾病治疗上的应用也逐渐增多[34]。
党欢等[35]首先采用复乳化溶剂蒸发法将九节龙皂苷-I制备成微球,然后进一步将其压制成缓释植入片,用于抗脑胶质瘤活性研究;通过体内外实验结果表明,其具有明显抑制大鼠C6脑胶质瘤细胞增殖活性,植入后,药物靶向于病灶部位,并缓慢释放,减少了给药次数,提高了药物的生物利用度和安全性。
齐娜等[36]将阿糖胞苷制成囊泡型磷脂凝胶,用于脑内局部植入定位给药,尤其是针对脑胶质瘤术后局部缓释化疗作用显著;其能避开BBB,使药物直接作用于肿瘤部位并缓慢释放,作用时间长,减少给药次数,提高疗效,具有良好的开发前景。
汪静等[37]利用LC/MS法对替莫哇胺脑植入片的进行了临床前药代动力学研究,结果表明,该制剂能够使药物在脑内缓慢释放,且绝对生物利用度达到了73.92%,具有长效、低毒、靶向性强等优点。
包新杰等[38]将胶囊渗透压泵植入大鼠脑室内进行给药,药物可以缓慢持续地进入脑内,对脑梗死的治疗效果显著。
5 纳米混悬剂
纳米混悬剂是采用少量表面活性剂作为增溶剂用来稳定纯药物粒子所形成的一种亚微细粒胶体分散体系[39]。纳米混悬剂与其他新型递药体系相比较具有如下优势:不需对模型药物进行溶解的前处理,适用于既难溶于水又难溶于油的药物;载药量较高,可减少给药体积;提高药物的生物利用度,减少附加剂的毒副作用;能够保持药物最佳的结晶状态,具有较小的纳米粒径。截至目前已上市的纳米混悬剂品种主要有:治疗乳腺癌的静脉注射药物紫杉醇、免疫抑制剂西罗莫司以及止吐药阿瑞吡坦[40-41]。近年来,越来越多的学者对纳米混悬剂用于脑部疾病的治疗进行了深入的研究,从而为中枢神经系统疾病的治疗提供了新的给药途径与药物研发思路。
郝吉福等[42]将模型药物白藜芦醇制备成纳米混悬剂对注射Aβ25-35诱导的AD模型大鼠进行治疗,大鼠经口服给药后,其Cmax、AUMC0-∞以及AUC0-∞分别比普通混悬剂提高了3.2倍、1.4倍、1.33倍;然后将纳米混悬剂进一步制备成离子敏感型原位凝胶,经鼻腔给药后,药物在脑中的AUC0~8 h较静脉注射高,脑靶向率为458.2%;结果表明,白藜芦醇的纳米混悬剂能够更好地提高生物利用度,且制备成离子敏感型原位凝胶经鼻腔给药后,药物的脑靶向性显著提高,为纳米混悬剂对于脑部疾病的治疗提供新的思路。
陈哲等[43]将难溶于水的紫檀芪利用反溶剂沉淀法制备了纳米混悬剂,用于脑血管疾病的治疗,小鼠经口服后,较原料药其药时曲线的Tmax提高了15 min,最高血药浓度也达到了(6.23±1.28)μg/mL,其药动学参数显示Cmax和AUC0-∞也分别是原料药的3.38倍和1.47倍,脑内的药物浓度亦明显提高;结果表明纳米混悬剂能够促进药物的吸收入血,提高药物的生物利用度,增强其脑靶向性,为脑部疾病的进一步治疗与研究提供了参考。
马丽等[44]制备了川芎嗪油包油纳米混悬剂,用于注射Aβ25-35诱导的AD模型大鼠的治疗,经口服给药后,川芎嗪纳米混悬剂的生物利用度较其片剂混悬剂提高了2.5倍,Cmax和AUC0-∞分别增大了2.23倍和1.97倍;表明川芎嗪的纳米混悬剂可以明显提高药物的生物利用度。
6 生物膜仿生递药系统
近年来,生物膜仿生纳米递药系统的研究已逐步深入,并取得阶段性成果,即给纳米药物穿上了一件仿生外衣,能够躲过人体的排异系统,护送药物顺利抵达病变部位。
有研究者基于血小板膜装载人体内源性NO供体L-精氨酸和γ-Fe2O3磁性纳米颗粒,构建了一种磁性血小板膜气体前体药物的靶向递送系统(PAMNs),体内外实验结果表明,PAMNs可通过仿生载体天然靶向和磁响应双重靶向功能,快速靶向递送到缺血性脑卒中模型小鼠的脑血管受损病灶部位。实现了缺血性脑卒中早期磁共振T2诊断增强与血管再通治疗一体化,延长了卒中的治疗时间窗,有望成为血管受损相关疾病的早期诊治新的技术手段和方法[45]。
Caixia Wang[46]等将仿生纳米颗粒分别静脉注射到正常小鼠(完整BBB),早期原位脑瘤模型(轻微破坏的BBB)和晚期原位脑瘤模型(严重破坏的BBB)来研究穿越BBB能力。结果表明,相比于正常细胞的细胞膜包覆的纳米粒子和裸露纳米粒子,脑转移肿瘤细胞膜包覆的纳米粒子能够更加高效地穿过BBB,进入脑部,用于脑瘤成像。将此仿生纳米颗粒用于原位脑瘤小鼠模型中,在808 nm的激光照射下,表现出明显抑制脑瘤生长,延缓小鼠寿命。该仿生纳米技术为设计可穿越BBB纳米材料提供了新的思路,有望用于治疗其他脑相关疾病。
7 鼻腔给药系统在脑部疾病中的应用
近年来,鼻腔给药系统在脑部疾病中的应用越来越广泛,由于鼻腔和脑位置的特殊性,以及鼻腔内丰富的鼻黏膜都为药物经鼻入脑发挥作用奠定基础,但鼻腔体积有限,为了使药物可靶向脑部发挥作用,新技术和新剂型可发挥其独特优势[47]。
张龙开等[48]分别以鼻腔、静脉注射两种不同的给药形式给予大鼠细辛醚微乳,以AUC脑/AUC血为评价脑靶向性指标,结果发现鼻腔给药脑靶向性明显高于静脉给药,可为相关治疗提供新的制剂思路。
石贺元等[49]将脑清喷制备成鼻用微乳,发现它可通过调控BBB中的ZO-1、Laminin、AQP-4等表达来调节BBB通透性,保护BBB结构及功能完整性,减轻可逆性神经元,减少神经元凋亡,促进神经功能恢复。
8 结语
近年来,脑部疾病的发病率逐年上升,由于BBB的存在,致使许多药物无法在脑部病灶部位浓集,治疗效果不佳。故研发出新型、高效的脑部疾病治疗药物已成为当今社会迫需解决的问题。
目前,国内外研究结果表明,一些新型的药物传递系统能够在一定程度上克服BBB的障碍,将药物输送至脑内病灶部位,使治疗效果更为显著。一些纳米材料具有控制药物释放,低毒性,可降解,生物相容性好等优点,如聚合物纳米粒、胶束等。但同时也存在一定的不足,药物制成纳米制剂后其靶向效率虽有提高,但与其他器官相比,药物入脑量仍然较低,仍需进一步地研究与开发。
中药现代化的核心和关键是中药制剂的现代化,将传统中医药治疗脑部疾病的优势与现代新型递药体系相结合,既有利于中药对脑部疾病的治疗,又可以改良中药剂型,从而推动中药制剂的现代化。
综上,中药新型递药系统近年来在脑部疾病治疗领域已取得一定成果,但仍然处于起步阶段,面临许多挑战,对新型递药载体的性能及将其应用于中药复方的研究仍需进一步完善。