基于脑肠轴理论探讨和胃安神法治疗失眠的机制

肖鹤松，刘玲

(湖北中医药大学 第一临床学院，湖北 武汉 430065)

现代医学认为失眠是个体对自身睡眠时间和(或)睡眠质量不满意并严重影响社会功能的一种主观的不良感受[1]。调查研究发现，全球大约有27%的人群面临失眠的困扰，且发病率呈明显上升趋势[2]。中国睡眠研究会发布的一项调查结果显示，我国约有38.2%的成年人遭受失眠困扰，已经高于欧美等发达国家或地区[3]。另一项研究显示，失眠患者除了有严重的睡眠问题外，还常伴随有不同程度的抑郁、焦虑等不良情绪，同时也易诱发各类身心疾病，对患者的生活和工作学习造成严重影响[4]。临床调查研究发现[5]，在由失眠导致的诸多症状中，胃肠道功能疾病最为常见，占比高达36.17%。国外研究也表明[6]，约68%的胃肠道疾病患者伴有不同程度的睡眠障碍。国内研究人员通过收集和分析临床资料发现[7]，睡眠障碍患者出现功能性消化不良、餐后饱胀不适综合征、上腹疼痛综合征、肠易激综合征的概率分别为71.1%、61.9%、45.3%、26.6%。这些研究都证实了失眠与胃肠道功能紊乱之间具有一定的联系。近年来，随着“脑肠轴”理论的提出，失眠与胃肠道功能的相关性研究达到了一个新的高度。中医亦认识到失眠与胃肠道功能的关系，提出了“胃不和则卧不安”的理论，并运用和胃安神法治疗失眠。笔者主要基于脑肠轴理论探讨用和胃安神法治疗失眠的可行性，以期为临床治疗失眠提供新的思路及理论支持。

1 脑肠轴与失眠的关系

脑肠轴是指通过中枢或外周神经系统将胃肠道与大脑联系起来的神经-内分泌网络，也是一个双向传导通路[8]。大脑中枢神经系统可以通过脑肠轴将信号冲动传导到肠神经系统和自主神经系统以此来调节胃肠道的功能，而胃肠道功能紊乱也会影响相关中枢或外周神经系统的活动[9]，这种双向调控作用又被称为脑肠互动[10]。研究发现脑肠轴系统涉及到神经、内分泌、免疫及肠道菌群四条信息传导通路的相互作用[11]，它们不仅能调节胃肠道的运动、分泌、吸收功能，还对睡眠具有一定的调控作用[12]。

1.1 神经因素介导的通路与失眠的关系

脑肠轴主要通过肠神经系统、自主神经系统及中枢神经系统三个层次对胃肠道与神经系统进行双向调控[13]。胃肠感觉信号传至脑内的孤束核、弓状核和丘脑中心，此过程需肠神经系统、迷走神经传入纤维和脊髓传入神经元的参与[14]，其中主要通路是迷走神经[15]。在神经传导通路中，γ-氨基丁酸(4-Aminobutanoic Acid，4-AB，GABA)和谷氨酸(Glutamic Acid，Glu)是参与冲动传导的重要神经递质，对睡眠节律的调节起着决定性作用[16]。GABA是中枢神经系统中重要的抑制性氨基酸类神经递质，能够介导30%～40%中枢神经系统神经元的传导功能[17]，有研究发现在原发性失眠患者脑内GABA明显低于正常水平[18]。Glu是一种兴奋性氨基酸类神经递质，通过兴奋Orexin神经元以及胆碱能神经元来提高大脑皮层的觉醒状态[19]。研究证实人体肠道细菌能够产生GABA、Glu，通过血脑屏障和迷走神经对中枢神经系统内GABA、Glu的分泌释放产生影响[20]，进而影响睡眠的昼夜节律。

1.2 内分泌因素介导的通路与失眠的关系

脑肠肽(Braingutpeptide，BGP)是内分泌因素介导通路中重要的一种肽类物质，具有激素与神经递质的双重功能，分布于胃肠道和神经系统中，对脑肠系统的活动起着重要调控作用。其中，生长抑素(Somatostatin，SS)、胃泌素(Gastrin，GAS)和褪黑素(Melatonin，MT)均属于BGP。近年研究[21]证实，SS、GAS、MT等部分脑肠肽与失眠相关，长期失眠患者与健康人相比相关BGP水平会发生明显改变。SS是重要的睡眠因子之一，广泛存在于下丘脑和胃肠道内，其水平与促觉醒机制关系密切，若水平降低则促觉醒机制会发生障碍，使睡眠时间延长[22]。GAS主要是由十二指肠、胃窦及空肠黏膜中的G细胞分泌的胃肠道多肽激素，同时也存在于中枢神经系统的延髓迷走神经背核[23]。MT也称为松果体素，是一种具有多种生物活性的胺类激素，由人体视交叉上核 (SCN) 部位的松果体合成并分泌，能够调节机体睡眠-觉醒周期变化的生物节律，进而改善睡眠，被称为生理性催眠剂[24]。

1.3 免疫因素介导的通路与失眠的关系

胃肠道是人体免疫系统的重要组成部分，全身约有70%的淋巴组织附于肠道黏膜上。淋巴系统内含有大量免疫细胞，起到保护机体的作用[25]。近年研究证实，免疫系统的细胞因子不但有免疫功能，还与失眠有一定的联系[26]。白介素-1 (Interleukin-1，IL-1)是最早被发现的具有促进睡眠作用的细胞因子，IL-1在体内的表达与睡眠节律具有一致性，且两者的高峰期高度吻合[27]。当大脑中IL-1水平升高时，机体睡眠的非眼球快速运动睡(Non-rapid-eye-move-ment，NREM)可明显延长，当抑制IL-1的分泌使其水平降低时，发现机体睡眠时间减少，这在一定程度上证明了IL-1的含量会影响到睡眠时间[28]。因此，人体血浆中IL-1分泌紊乱是造成失眠的主要原因之一。肿瘤坏死因子 (Tumor Necrosis Factor，TNF)也是重要的与睡眠有关的细胞因子，主要由淋巴细胞和巨噬细胞分泌。TNF具有多种生物活性，有TNF-α和TNF-β两种类型。研究证明TNF具有调节神经内分泌和正常睡眠觉醒规律的功能，且分泌量呈昼夜变化的规律[29]。因此，机体中的TNF分泌紊乱也是导致失眠的重要机制之一。

1.4 肠道菌群介导的通路与失眠的关系

肠道菌群是胃肠道的重要组成部分，也是脑肠轴的核心通路。其对大脑功能产生影响主要通过两种方式，一种是直接分泌小分子物质通过血脑屏障作用于大脑；另一种是间接参与神经、内分泌、免疫的调节从而对大脑功能产生影响[30]。肠道菌群可产生GABA、Glu、五羟色胺(5-hy-droxytryptamine，5-HT)、多巴胺等神经递质，通过血脑屏障、迷走神经对中枢神经系统的功能产生直接或间接影响；肠道菌群还可生成多种细胞因子与趋化因子，使血液中的细胞因子发生改变，进而影响中枢神经系统，导致失眠的产生[31]。同时，长期失眠也会引起肠道菌群失调，破坏肠道菌群稳态，改变菌群的丰富程度，导致其他疾病的发生[32]。可见，失眠与肠道菌群关系密切，相互影响。

在大脑与胃肠道的相互作用中，脑肠轴起着相当重要的调节作用，主要通过神经、内分泌、免疫及肠道菌群等通路来影响睡眠。其中肠道菌群介导的通路是核心通路，发挥着重要作用，能够直接或间接参与其他三条通路的调节活动。

2 中医理论对脑肠轴与失眠关系的认识

中医理论中虽然未明确提出脑肠轴这一概念，但在临床实践中，中医很早就认识到脑与胃肠道之间的联系，并提出了“胃不和则卧不安”这一理论，这是对脑肠轴最早的阐释。除此之外，中医的经络学说也认为，胃经、大肠经、小肠经均与脑在经络分布上有密切联系。

2.1 “胃不和则卧不安”的理论依据及病因病机

“胃不和则卧不安”出自《素问·逆调论》“阳明者，胃脉也，胃者六腑之海，其气亦下行。阳明逆，不得从其道，故不得卧也”,这是对“胃不和则卧不安”病机的阐释，虽名曰“胃”，但又不局限于现代意义上的胃，实则包括脾胃、大小肠以及阳明经。《灵枢·本输》[33]“大肠属上，小肠属下，足阳明胃脉也。大肠小肠，皆属于胃，是足阳明也。”脑作为元神之府，主宰一身之精神意识和感觉运动；藏象学说中，心藏神、主神明，为“君主之官”，脑代心统神，心与小肠相表里，脑与肠共属于广义神系统[34]。胃为“仓廪之官”，主受纳和腐熟水谷，小肠为“受盛之官”，主泌别清浊，吸收精微，大肠为“传导之官”，主传化糟粕。三者相辅相成腐熟水谷，为人体生命活动提供物质基础。若胃肠功能紊乱，导致水谷精微生成不足或运行失常，无法上荣于脑，使人无法安睡；或因腑气不通，使痰湿、水饮、瘀血等病理产物留聚并上扰脑神，影响睡眠；或因大肠传导失职，体内的糟粕不能及时排出体外，致浊气不能下降而上逆，上冲于脑，损伤脑髓，使人失眠。

2.2 经络学说对脑肠轴的认识

经络具有运行气血，联系脏腑，沟通内外的作用，脑与胃肠之间也存在着密切而广泛的经络联系，脑居头部，位于人体上部，肠居腹部，位于人体下部，从经络循行上来看，其中手三阴经从胸走手，手三阳经从手走头，足三阳经从头走足，足三阴经从足走腹，手足六阳经交汇于头部，《灵枢·动输》曰：“胃气上注于肺，……上走空窍，循眼系，入络脑”，《灵枢·经脉》曰：“胃足阳明之脉，起于鼻交頞中，……过客主人，循发际，至额颅”“足阳明之别，……其别者，循胫骨外廉，上络头项，合诸经之气，下络喉隘”“大肠手阳明之脉，起于大指次指之端，……左之右，右之左，上挟鼻孔”“小肠手太阳之脉，从缺盆循颈上颊，至目锐眦，却入耳中……至目内眦，斜络于颧”[35],从中可以看出，胃、大肠、小肠在经络循行上均与脑有密切关系。

中医理论十分重视脑与胃肠道的联系，无论是在脏腑功能、经络循行，还是在病理变化等方面都有体现。所以，胃、大肠、小肠功能失调可导致脑部活动异常，尤其是引起失眠的发生。鉴于此，中医在治疗失眠时，除了安神外，往往还会考虑胃肠方面的变化，即运用和胃安神法治疗失眠。

3 探讨和胃安神法治疗失眠的机制

“和胃安神”是中医对失眠的治法之一，依据中医理论，脾失健运、胃失和降常会引起失眠，即“胃不和则卧不安”，将胃肠道疾病与失眠有机结合起来。这与现代医学的脑肠轴理论相类似，即胃肠道功能紊乱也会影响脑功能，导致失眠的发生。中医医家通过辨证论治，针对这一证型的失眠，采用了“和胃安神”的治法，以健脾和胃治本、宁心安神治标，标本兼治，使胃气调和、升降有序，则气血生化有源，营卫循其常度，阴阳相和，自会神安夜眠，此所谓“胃和”则“寐安”。“和胃安神”法主要包括中药治法和针灸治法，两种治法常常联合采用，双管齐下，会有更好的疗效。

3.1 中药治法的机制

对于“胃不和则卧不安”所致之失眠，很多医家从胃论治，以和胃安神为要，根据具体症状辨证论治，再选方用药。笔者查阅文献，发现针对这一类型的失眠，所选中药主要以调理脾胃为主，如法半夏、陈皮、茯苓、薏苡仁、白术、柴胡、黄芩等；再辅以宁心安神之夜交藤等。从中医中药角度来看，这几味药配伍使用有“和胃安神”之功。从现代药理学来看，半夏醇提取物能拮抗蓖麻油和番泻叶引起的小鼠腹泻，显著抑制醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性亢进[36]；陈皮可促进胃的排空，且药效快，短时间内胃张力剧增，然后稍降，维持一定的张力[37]；茯苓浸液对家兔离体肠肌有直接松弛作用，使肠肌收缩振幅减少，张力下降，同时茯苓对大白鼠实验性溃疡也有防治作用，并能减低胃酸分泌[38]；薏苡仁可以抑制小鼠水浸应激性溃疡，但不抑制胃肠的推动，可缓慢促进胆汁的分泌以促进消化[39]；白术煎剂有明显促进小鼠胃排空及小肠推进功能的作用[40]；柴胡煎剂能明显提高功能性消化不良患者的小鼠胃排空及小肠推进功能[41]；黄芩提取物可能是通过清除自由基和提高抗氧化活性对糖尿病胃轻瘫大鼠胃排空有一定的改善作用[42]。由此发现，这些药物可以改善胃肠动力差所致的消化功能不良症状，这与“胃不和”有相似之处，所以说中药“和胃”促进胃肠功能的作用从现代药理学上也得到了证实。至于“安神”作用的夜交藤，研究发现夜交藤的有效成分大黄素、夜交藤黄酮均有中枢抑制作用[43]。无论从中医中药角度，还是现代药理学角度，“和胃安神”中药治法所选用的中药大都是具有调节胃肠道功能，安神，促进睡眠的作用，且安全性较高，临床上具有可行性。

3.2 针灸治法的机制

针灸治法也是失眠治疗的有效手段之一，临床上也广泛采用。“和胃安神”针灸治法主要选取胃经、大肠经、小肠经的经穴，再辅以安神功效的穴位。经言“经脉所过，主治所及”，因脾、胃、大肠、小肠与心联系，所以通过调理脾胃也能在一定程度上治疗心神疾病。脑肠轴是一个复杂而庞大的神经内分泌网络系统，并且是双向通路。通过针灸治疗可以调节这种双向通路，即对脑肠互动进行调节。现代研究表明，针灸对脑肠轴的调节主要体现在三个方面：(1)针灸治疗能够调控胃肠道运动、分泌及消化吸收功能[44]；(2)针灸治疗能够调节脑肠肽的水平从而治疗胃肠动力障碍疾病[45]；(3)针灸相关穴位可以明显改善肠道菌群的多样性及有益菌群的数量，从而达到调整肠道菌群的目的[46]。由此可见，针灸通过调节脑肠轴功能是其治疗失眠的机理之一，说明针灸可以促进脑肠肽的激活和释放，对胃肠运动和肠道菌群进行调控。这也为“和胃安神”针灸治法提供了现代理论依据，临床上具有可行性。

4 总结

脑肠轴主要通过神经、内分泌、免疫、肠道菌群等通路将脑功能和胃肠道功能紧密联系起来，为从调理胃肠道功能来治疗失眠提供了现代理论依据。中医的“胃不和则卧不安”理论也充分说明了胃肠道功能紊乱会影响脑的功能，导致失眠的发生，这也体现了中医的整体观念，古代医家在理论与实践的指导下采用了和胃安神法来治疗失眠，包括中药治法和针灸治法，以达到“胃和神安”的目的。虽说西医理论跟中医理论有很大不同，但它们都认识到了胃肠道与脑在生理病理方面息息相关。从中医角度来看脑肠轴，笔者认为脾胃产生的水谷精微可能包括了神经递质、脑肠肽、细胞因子，甚至也包含了肠道菌群。“和胃”，调理胃肠，重在调节肠神经系统相关的功能活动及维持肠道菌群的动态平衡；“安神”，宁心安神，重在调节中枢神经系统的功能活动。故运用“和胃安神”法治疗失眠具有科学性，确实是一个很好的思路和途径，临床上具有可行性。

另一方面，在中医现代研究中，并没有完全将脑肠轴理论与中医关联起来，对于运用“和胃安神”法治疗“胃不和则卧不安”型失眠的具体作用机制尚不完全明确。因此，在后期中医现代研究中，可以将动物实验与临床实验相结合分别从神经因素、内分泌因素、免疫因素及肠道菌群等四个方面进行相关的探索，明确“胃不和则卧不安”的作用机制及“和胃安神”法的作用通路。