玻璃体内注射康柏西普治疗缺血型和非缺血型视网膜中央静脉阻塞继发黄斑囊样水肿的疗效对比*

权联姣，秦婧婧，权元鼎

（庆阳市人民医院1.眼科，2.中医科，甘肃 庆阳745000）

视网膜中央静脉阻塞（central retinal vein occlusion, CRVO）是除糖尿病性视网膜病变以外最常见的致盲性、血管阻塞性眼病，且继发黄斑囊样水肿（cystoid macular edema, CME）时，致盲率将显著提高[1]。目前CRVO-CME 的治疗以玻璃体内注射糖皮质激素类药物、激光光凝等方式为主，可在一定程度上改善CME 症状，当随着时间推移，患者视力降低、水肿再次出现时，需要再次注射治疗，但多次玻璃体内注射治疗将显著增加眼内感染风险[2]。康柏西普是新型的抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）药物，其治疗CRVO-CME的安全性及有效性已被证实[3-4]。但目前关于玻璃体内注射康柏西普（intravitreal injection conbercept, IVC）的研究通常集中于非缺血型视网膜中央静脉阻塞继发黄斑囊样水肿（non-ischemic CRVO-CME, NI-CRVO-CME），鲜有关于其治疗缺血型视网膜中央静脉阻塞继发黄斑囊样水肿（ischemic CRVO-CME, I-CRVO-CME）的报道，且尚未形成标准的治疗方案及评价标准。本研究通过回顾性分析49 例I-CRVO-CME和54例NI-CRVO-CME 患者的临床资料，比较IVC 治疗两种CRVO-CME 的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2016年1月—2020年1月庆阳市人民医院收治的103 例CRVO-CME 患者的临床资料，其中I-CRVO-CME 患者49 例（I-CRVO-CME 组），NI-CRVO-CME患者54例（NI-CRVO-CME 组）。I-CRVO-CME组男性27例，女性22例；年龄22～76岁，平均（56.74±9.45）岁；NI-CRVO-CME 组男性29 例，女性25 例；年龄23～75 岁，平均（56.51±10.32）岁。两组患者性别构成、年龄等基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准①年龄> 18 岁；②单眼患病；③视力≤0.6，黄斑中心凹视网膜厚度（central retinal thickness, CRT）≥225 μm；④符合《实用眼科学》[5]CRVO-CME 诊断标准，I-CRVO-CME 组患者经荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography, FFA）检查发现无灌注区> 10 个视盘面积；⑤行IVC 治疗或IVC 联合激光光凝、糖皮质激素治疗；⑥接受随访至治疗后12 个月，临床资料完整。

1.2.2 排除标准①合并其他眼底血管性疾病，如葡萄膜炎、视网膜血管炎、高度近视黄斑病变及糖尿病性视网膜病变等患者；②伴有屈光间质混浊对眼底成像造成影响者；③继发虹膜或新生血管红变患者；④新生血管性青光眼者；⑤严重眼外伤史者；⑥抗VEGF、激光光凝、曲安奈德治疗史者；⑦合并严重心、肝、肾功能障碍者；⑧哺乳期或妊娠期女性。

1.3 眼科检查

两组均进行最佳矫正视力（best corrected visual acuity, BCVA）检查。采用FT-1000 非接触眼压计（日本Tomey 株式会社）测量眼压；采用CIRROS HDOCT4000 型视网膜光学断层扫描仪（德国ZEISS 公司）扫描黄斑区，并测量CRT、黄斑区水肿容积（macular edema volume,MEV）。I-CRVO-CME组BCVA为（12.41±2.47）个字母，CRT为（724.98±120.67）μm，MEV为（0.57±0.07）mm2；NI-CRVO-CME组BCVA为（12.57±2.61）个字母，CRT 为（625.41±110.47）μm，MEV 为（0.49±0.06）mm2。两组BCVA 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；与NI-CRVO-CME 组比较，I-CRVO-CME 组CRT、MEV 均增加（P<0.05）。

1.4 治疗方法

两组均行IVC 治疗。注射前3 d 采用0.5%盐酸左氧氟沙星滴眼液（北京利祥制药有限公司，国药准字H20050573，规格：5 ml∶15 mg）滴眼，4 次/d。患者表皮麻醉后常规消毒眼睑、铺巾，采用开睑器开眼睑，滴5%聚维酮碘（广东科伦药业有限公司，国药准字H20083037）持续90 s 消毒结膜囊，0.9%氯化钠溶液冲洗，从睫状体平坦部（距离角巩膜缘3.5 mm）以30 号针头向玻璃体内注射康柏西普（成都康弘生物科技有限公司，国药准字S20130012，规格：10 mg/ml）0.5 mg/50 μl。注射完成后以湿润的棉签按压1 min，抗生素处理后以纱布覆盖。叮嘱患者连续使用抗生素滴眼液3 d，4 次/d。前3 个月每月进行1 次IVC 治疗，之后根据患者需要再次治疗。再注射标准：与最低时相比，CRT增加量≥50 μm；BVCA 减少≥5 个字母；发生新的或持续性视网膜下液；发生新的黄斑出血。如CME 消退效果不理想，则采用曲安奈德（昆明积大制药股份有限公司，国药准字H53021604，规格：1 ml∶40 mg）0.025 ml 与康柏西普联合注射。经FFA 检查发现周边视网膜存在无灌注区时，采用激光光凝与康柏西普联合治疗。两组治疗3 个月后均随访12 个月。

1.5 观察指标

①随访期间两组IVC治疗次数、IVC与曲安奈德联用次数、IVC 与激光联用次数。②治疗后3 个月、6个月、9个月、12个月两组BCVA字母增加数。③治疗后3 个月、6 个月、9 个月、12 个月两组CRT 减少量。④治疗后3 个月、6 个月、9 个月、12 个月两组MEV 缩小量。⑤随访期间两组结膜下出血、角膜上皮擦伤、一过性眼压升高等不良反应发生情况。

1.6 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验或重复测量设计的方差分析；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗次数比较

两组IVC 治疗次数比较，经t检验，差异无统计学意义（P>0.05）。两组IVC 与曲安奈德联用次数、IVC 与激光联用次数比较，差异有统计学意义（P<0.05），NI-CRVO-CME 组减少。见表1。

表1 两组治疗次数比较 （±s）

表1 两组治疗次数比较 （±s）

组别I-CRVO-CME组NI-CRVO-CME组t 值P 值n 49 54 IVC治疗次数4.53±0.57 4.49±0.53 0.369 0.713 IVC与曲安奈德联用次数2.10±0.32 1.32±0.22 14.527 0.000 IVC与激光联用次数3.69±0.57 1.58±0.24 24.889 0.000

2.2 两组治疗后BCVA字母增加数的变化

NI-CRVO-CME 组与I-CRVO-CME组治疗后3个月、6个月、9 个月、12 个月的BCVA字母增加数比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点BCVA 字母增加数有差异（F=20.145，P=0.000）。②两组BCVA 字母增加数有差异（F=102.574，P=0.000），NI-CRVO-CME 组BCVA字母增加数较高（P<0.05），相对视力改善效果较好。③两组BCVA 字母增加数变化趋势有差异（F=16.247，P=0.000）。见表2。

表2 两组治疗后各时间点BCVA字母增加数比较 （个，±s）

表2 两组治疗后各时间点BCVA字母增加数比较 （个，±s）

注：①与治疗后3个月比较，P<0.05；②与治疗后6个月比较，P<0.05；③与治疗后9个月比较，P<0.05。

组别I-CRVO-CME组NI-CRVO-CME组t 值n 49 54治疗后3个月5.39±0.78 11.25±2.31 16.898治疗后6个月5.41±0.92 16.47±2.74①26.902 P 值0.000 0.000治疗后9个月5.43±0.84 20.21±2.99①②33.413 0.000治疗后12个月5.38±0.70 24.79±3.18①②③41.800 0.000

2.3 两组治疗后CRT减少量的变化

NI-CRVO-CME 组 与I-CRVO-CME组治疗后3个月、6个月、9个月、12 个月CRT减少量比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点CRT 减少量有差异（F=15.789，P=0.000）。②两组CRT 减少量有差异（F=86.541，P=0.000），NI-CRVO-CME 组CRT 减少量较高（P<0.05），相对黄斑区水肿改善效果较好。③两组CRT 减少量变化趋势有差异（F=13.987，P=0.000）。见表3。

表3 两组治疗后各时间点CRT减少量比较 （μm，±s）

表3 两组治疗后各时间点CRT减少量比较 （μm，±s）

注：①与治疗后3个月比较，P<0.05；②与治疗后6个月比较，P<0.05；③与治疗后9个月比较，P<0.05。

组别I-CRVO-CME组NI-CRVO-CME组t 值P 值n 49 54治疗后3个月182.49±21.53 270.29±30.46 16.734 0.000治疗后6个月186.09±25.46 305.93±35.17①19.633 0.000治疗后9个月191.47±30.62 346.17±49.71①②18.785 0.000治疗后12个月184.32±28.87 391.34±52.20①②③24.555 0.000

2.4 两组治疗后MEV缩小量的变化

NI-CRVO-CME组与I-CRVO-CME组治疗后3个月、6个月、9个月、12个月MEV缩小量比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点MEV 缩小量有差异（F=16.210.P=0.000）。②两组MEV 缩小量有差异（F=75.298，P=0.000），NICRVO-CME 组MEV 缩小量较高（P<0.05），相对黄斑区水肿改善效果较好。③两组MEV 缩小量变化趋势有差异（F=14.021，P=0.000）。见表4。

表4 两组治疗后各时间点MEV缩小量比较 （mm2，±s）

表4 两组治疗后各时间点MEV缩小量比较 （mm2，±s）

注：①与治疗后3个月比较，P<0.05；②与治疗后6个月比较，P<0.05；③与治疗后9个月比较，P<0.05。

组别I-CRVO-CME组NI-CRVO-CME组t 值P 值n 49 54治疗后3个月0.14±0.03 0.15±0.03 1.689 0.094治疗后6个月0.15±0.03 0.19±0.04①5.695 0.000治疗后9个月0.14±0.02 0.25±0.06①②12.227 0.000治疗后12个月0.14±0.04 0.30±0.08①②③12.636 0.000

2.5 不良反应

I-CRVO-CME 组与NI-CRVO-CME 组不良反应发生率比较，经χ2检验，差异无统计学意义（χ2=0.007，P=0.932）。两组不良反应程度均较轻，对症处理后均明显好转。见表5。

表5 两组不良反应比较 例（%）

2.6 典型病例

患者刘某，57 岁，女性，双眼突发性视力下降3 d 余。术前左眼OCT 显示黄斑区囊样水肿，视网膜厚度约365 mm，初步诊断为左眼CRVO、黄斑囊样水肿。在表面麻醉下左眼玻璃体内注射康柏西普，术后3 d 左眼OCT 显示黄斑区水肿减退，视网膜厚度约265 mm。见图1、2。

图1 术前左眼OCT

图2 术后3 d左眼OCT

3 讨论

CRVO 是静脉回流受阻所致的视网膜血管性疾病，其发病机制尚处于探索阶段，其中血流动力学、血液流变学、血管壁发生改变被广泛认可[6-7]。CME 是CRVO 患者视力下降的最主要诱因，其发生原因为视网膜循环障碍破坏视网膜血管屏障及视网膜色素上皮细胞功能，导致液体进入黄斑区视网膜区域，引发水肿[8-9]。CRVO-CME 可分为非缺血型、缺血型，其中缺血型约占20%，且> 30%NI-CRVO-CME可发展为I-CRVO-CME[10-11]。 由于I-CRVO-CME 多伴有严重CME，治疗难度高，且无统一治疗标准，多数学者在研究CRVO-CME时，常把I-CRVO-CME 排除，在一定程度上限制了其治疗方案的完善。

本研究结果显示，与I-CRVO-CME 组比较，NI-CRVO-CME 组IVC 与曲安奈德联用次数、IVC与激光联用次数减少，提示IVC 治疗NI-CRVOCME 次数较I-CRVO-CME 减少。视网膜激光光凝治疗CRVO-CME 在临床占主导地位，可对视网膜色素上皮层造成破坏，减轻视网膜血管无灌注区域血、氧缺失，提高血-视网膜屏障的稳定性，减少VEGF 生成及释放，抑制血管新生，防止视力进一步降低[12]。然而，激光光凝治疗对改善视力的作用有限，且可能引发视觉敏感度降低、视野缺损、眼内出血等不良反应。玻璃体内注射糖皮质激素类药物可提高患者视力，但易导致高眼压[13]。康柏西普作为新型抗VEGF 融合蛋白，可与VEGF 受体竞争性结合，抑制内皮细胞增殖与血管新生，从而减轻CME，但IVC 价格昂贵，每月连续注射给患者造成较大的经济压力。临床采用前3 个月连续注射，之后根据患者需要再次治疗的方案，当治疗效果不理想或病情恶化时与糖皮质激素或激光光凝联用，延长作用时间，减少IVC 次数。CĂLUGĂRU 等指出[14]，I-CRVO-CME 患者存在视网膜无灌注区，表明眼部VEGF 水平升高，可能是其需持续多次进行IVC 或联合治疗的原因。

此外，本研究结果表明，与I-CRVO-CME 组比较，NI-CRVO-CME 组治疗后3 个月、6 个月、9 个月、12 个月BCVA 字母增加数、CRT 减少量均升高，6 个月、9 个月、12 个月MEV 缩小量升高，且NICRVO-CME组治疗后6 个月、9 个月、12 个月BCVA字母增加数、CRT 减少量、MEV 缩小量较治疗后3个月呈进行性改善趋势，提示IVC 治疗NI-CRVOCME、I-CRVO-CME 均可获得一定效果，且NICRVO-CME 的疗效优于I-CRVO-CME。张凌等[15]在研究康柏西普对非缺血型视网膜分支静脉阻塞继发CME 的治疗效果时发现，患眼治疗后视力有不同程度改善，且CME 有所缓解，本研究结果与其具有部分相似性。分析NI-CRVO-CME 疗效优于ICRVO-CME 的原因为I-CRVO-CME 血流灌注差，同时视网膜缺血导致炎症因子及VEGF 释放量增加，促进血管新生，血管通透性增强，引发CME，而CME 可导致视网膜缺血加重，故缺血型CRVO 的CME 程度通常更为严重，且预后较差；I-CRVOCME 患者表现为半胱氨酸、同型半胱氨酸水平异常升高，可通过增加血液黏稠度加剧血管内皮细胞损伤，增加血栓形成风险，而NI-CRVO-CME 患者无该现象；I-CRVO-CME 患者血流灌注差，而NICRVO-CME 患者因局部视网膜血管仍然可观察到部分血流灌注，提示血管并未被完全堵塞，经IVC治疗效果较好[16-17]。本研究中，两组不良反应率无差异，且对症处理后均明显好转，提示IVC 治疗CRVO-CME 安全可靠。

综上所述，IVC治疗I-CRVO-CME和NI-CRVOCME均可提高患者视力，消退CME，但NI-CRVOCME 疗效更好。因此，IVC 治疗CRVO-CME 可获取较好预后，具有临床推广价值。然而，本研究采用回顾性分析，且缺少单用IVC 与IVC 联用激光治疗、糖皮质激素疗效的比较，仍有待深入研究。