沃诺拉赞治疗酸相关疾病研究进展*

陈连云，杨铭，周蔚，何志高

(上海中医药大学附属龙华医院药剂科，上海 200032)

酸相关疾病(acid-related diseases，ARDs)是指胃酸分泌过多或对胃酸异常敏感而产生的消化道疾病[1-3]。胃酸分泌抑制剂是治疗消化性溃疡(peptic ulcer disease，PUD)、胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)感染的有效药物，并能预防小剂量非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID)所致胃溃疡[4]。目前，质子泵抑制药 (proton pump inhibitors，PPIs) 是治疗ARDs常用药物，临床具有较好的疗效和安全性[5]。但PPIs也存在局限性，如半衰期短、受基因多态性影响、药效受酸性条件影响等[5-6]。因此，寻找有效的治疗药物对ARDs的预防和治疗有重要意义。

自1986年起，人们开始开发钾竞争性酸阻断药(potassium-competitive acid blockers，P-CABs)[7-9]。其中，SCH28080是最早开发的P-CAB，遗憾的是，由于其对肝脏毒性作用较大，后续开发被终止；AZD0865是另一种药物，其优点是起效快，治疗食道炎、非侵蚀性反流性疾病等的效果与艾司奥美拉唑相似，但效果并不优于艾司奥美拉唑，且存在肝毒性等不良反应，因此无法进行进一步实验[8]。近年来，沃诺拉赞(vonoprazan，VPZ)作为新型P-CAB受到医药界广泛关注，该药不仅可以有效发挥抑酸作用，且不经CYP2C19代谢，一定程度上克服了 PPIs缺点[7-9]。近几年，VPZ治疗ARDs的研究不断深入，笔者在本文就VPZ在ARDs中的临床疗效及安全性进行综述。

1 VPZ概况

VPZ由日本武田制药公司开发，于2014年12月获准上市，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡(duodenal ulcer，DU)、PUD 、GERD、糜烂性食管炎、根除Hp的辅助治疗等ARDs[9]。目前正在进行VPZ的Ⅲ期临床试验，以开发用于预防NSAID治疗期间ARDs复发；此外，还能用于胃黏膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)和经内镜下早期胃癌切除术的治疗[9]。与传统PPIs不同，VPZ通过可逆性、竞争性抑制质子泵(H+-K+-ATPase)上K+结合位点从而抑制胃酸分泌[10]。

体内药动学研究显示，单次给予VPZ 20 mg，空腹与进餐后其平均最大浓度分别是24.3和26.8 ng·mL-1，tmax分别为1.5和3.0 h；两种情况下平均消除半衰期(t1/2)为7.7 h[11]。VPZ在pH值1～2环境中能稳定8 h以上，且在较大的pH值范围内均有较好的溶解度，起效快[12]；即使在中性环境，VPZ与H+-K+-ATPase 结合的Ki为10 nmol·L-1(pH值=7)、3 nmol·L-1(pH值6.5)[11]。由此可见，VPZ口服吸收迅速，胃内容物可延缓吸收。VPZ的t1/2短，在胃组织中有较高积累，清除率低，作用时间长，24 h内能持续发挥作用。不同于大多数PPIs，VPZ体外血浆蛋白结合率超过80%，主要经过CYP3A4 代谢，且代谢产物均无活性，因此，药物通过原型发挥作用，起效快[11-13]。药物主要经过尿液排泄，少部分经粪便排泄。与最早开发的SCH28080、ARH047108、AZD0865等相比，VPZ是在这些前期研究基础上，通过高通量筛选，对中心吡咯衍生物的化合物进行修饰而开发的，因而肝毒性较小[7-9]。

2 VPZ在ARDs中的作用

2.1VPZ在GERD中的作用 GERD是最常见的食道疾病之一，主要由于胃内容物回流从而导致胃灼热、胃酸反流[14]。目前PPIs是GERD临床治疗金标准。但有80%患者夜间会感受到胃灼热，其中29%患者会在夜间由于胃酸反流引起咳嗽或窒息而被唤醒[15]。调查结果显示，服用PPIs后，此类症状并未完全缓解，50%患者对治疗效果不满意；超过20%患者每天服药频率达到2次或需要加用其他药物[15]。一项随机、双盲、多中心的临床试验，将73例GERD患者分两组，分别使用VPZ或者PPIs，结果显示，治疗后VPZ组未见与酸相关的GERD病例。当排除EMD患者时，VPZ组食管酸暴露时间明显短于PPIs组，且胃内pH值<4的维持时间明显短于对照组[16]。因此，VPZ在治疗的GERD方面有较好的作用，且效果可能优于传统PPIs。此外，有学者随访55例接受VPZ治疗的GERD患者，随访时间1年，使用IZUMO量表评估药物对胃肠道症状的有效性。结果显示，VPZ10 mg治疗1个月，可改善GERD患者89%症状，且有82%症状无需进一步治疗即可维持1年。持续使用1年可使47%GERD症状得到持续缓解。经过1年治疗，糜烂性食管炎内镜治愈率达到95%[16]。另一项研究显示，长期(52周)维持10或20 mgVPZ治疗能降低GERD复发率[17]。因此，长期使用VPZ对控制GERD有效[18]。

为评估VPZ剂量与治疗效果，有学者开展了一项为期8周的II期研究[19]。GERD患者分别接受5，10，20，40 mg·d-1VPZ，对照组患者服用兰索拉唑，30 mg·d-1。结果显示，治疗效果方面VPZ不逊于兰索拉唑。进一步分析显示，患者服用药物第2周时，使用VPZ 20 mg治疗重度食管炎的治愈率高于兰索拉唑，两药治愈率分别为96%和82.6%[19]。由此可见，小剂量VPZ就能达到治疗效果，尤其在重度、难治性食管炎中。

2.2VPZ在根除Hp中的作用 目前临床常用根除Hp方案有标准三联方案和含铋剂四联疗法[20]。Hp能依据自身染色情况发生变异，并对不同抗菌药物产生耐药性，如克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星，这也是致使Hp初次根除失败的最主要原因[20]。有专家尝试增加PPIs剂量并更换抗菌药物种类来提高Hp根除率。与此同时，P-CAB开发利用吸引了许多学者的关注，尤其在提高Hp根除率方面。曾有Ⅲ期临床试验显示，在641例患者中，与兰索拉唑30 mg比较，VPZ 20 mg治疗Hp根除率更高[21]。一线治疗失败后，VPZ用于二线治疗也能取得较好效果，有效率达到98%。此外，1 688例大样本Hp患者接受三联治疗，结果显示含VPZ三联疗法的根除率明显高于含第2代PPIs的三联疗法。因此，研究者认为VPZ很可能成为未来根除Hp的首选药物[22]。

进一步研究显示，在年轻人群或者中年人群，使用VPZ三联疗法治疗效果优于基于PPI三联疗法，这可能由于老年人胃黏膜发生严重萎缩，胃酸分泌减少，VPZ对年轻人的抑酸作用强于老年人[23]。由此可见，VPZ的治疗效果与年龄存在密切关系。此外，研究显示，从服药开始，甚至晚上，VPZ均具有较强的抑制酸作用，Hp清除率较高，为证明这一理论，日本正进行这项临床研究[12]。

2.3VPZ在治疗PUD中的作用 PUD主要发生在胃和十二指肠慢性溃疡，是消化科常见疾病，除了Hp感染，长期使用阿司匹林等NSAID也会引起胃肠道不良反应，严重者引起胃溃疡[24-25]。目前临床主要使用奥美拉唑等抗溃疡药物进行治疗，但是这些药物可能引起低镁血症、皮肤损伤和神经内分泌系统等不良反应[26]。一项随机、对照试验证实，治疗胃溃疡8周，VPZ与兰索拉唑相比具有非劣效性[27]。通常有胃溃疡出血病史同时服用≥2种NSAIDs药物、高剂量NSAID药物或者同时服用抗凝药等，会增加NSAID相关溃疡发生[12]。有报道显示，621例有PUD病史且需要长期服用小剂量阿司匹林治疗的患者，其中217例每天接受兰索拉唑15 mg，202例接受VPZ10 mg，202例接受VPZ20 mg。24周后结果显示，PUD复发率分别为2.8%，0.5%和1.5%[28]。这可能因为NSAID相关上消化道损伤是pH依赖性的，胃内pH值越高，损伤发生率越低，而VPZ从初始使用时就产生强烈抑制酸作用。此外，合用VPZ和NASIDs期间，未观察到其发生相互作用；与阿司匹林联用，VPZ具有良好的耐受性[29]。

此外，有Meta分析涉及14篇文章、1 328例患者，评估VPZ在治疗内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)术后溃疡方面的疗效。结果显示，VPZ组具有更好的溃疡收缩率，并且愈合效果更好[30]。因此，VPZ可能将是处理ESD术后溃疡较好的选择[30-31]。

3 VPZ安全性

研究显示，短期使用VPZ抑酸不会产生不良反应，长期使用可能发生高胃泌素血症、肺炎、小肠细菌过度生长和艰难梭菌感染等不良反应[32]。研究VPZ治疗ARDs效果时，也评估其安全性。在接受Hp根除治疗的患者中，只有腹泻、恶心、消化不良、粪便软或皮疹等轻微不良反应，无严重肝毒性等报道，且不良反应发生率低[33-37]。在一线用药根除Hp的临床实验中，服用VPZ或兰索拉唑不良反应发生率分别为20.4%和24.6%[26]。在治疗糜烂性食管炎(erosive esophagitis，EO)的临床Ⅲ期试验中，服用时间8周，VPZ组和兰索拉唑组不良事件(treatment emergent adverse event，TEAE)发生率分别为38.1%和36.6%。两药疗效均较好，安全结果相似[38]。为验证VPZ剂量与长期使用安全性，日本学者正在进行一项评估10或20 mg VPZ对治愈的糜烂性食管炎患者的5年维持治疗的安全性的研究。

此外，肝肾等功能不全患者在服用该药时需要谨慎。有研究显示，服用该药物的肝肾功能不全患者，AUC0-inf及Cmax水平是对照组患者的1～3倍[35]。

4 结束语

综上所述，VPZ作为新型钾离子竞争性抑酸药，在治疗ARDs中与传统PPIs相比，具有非劣效或优效性，尤其在夜间。与前期P-CABs相比，VPZ肝毒性低，且与H+-K+-ATPase解离缓慢，作用持久，这为ARDs患者提供了一种新的治疗选择。

但是，目前人们对其认识尚不全面。该药物上市时间较短，在临床上还未得到推广与应用。VPZ最先在日本上市使用，现有的临床文献报道集中在日本及英国人群，笔者未见国内相关研究；VPZ疗效与安全性是否与地区、种族等有关还需要大量研究。除此之外，大量研究仅仅将其与PPIs进行比较证明其非劣效性，该药是否能替代PPIs成为新一代治疗ARDs的药物，这些都需要研究人员和医护人员进行长期研究与关注。