噬血细胞综合征患儿异基因造血干细胞移植术后高血压的药物治疗及血压升高原因分析*

李文静，张永，许静

(南京医科大学附属儿童医院药学部，南京 210008)

噬血细胞综合征全称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征[1]。临床以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴细胞组织发现噬血现象为主要特征。

HLH治疗分两个方面，一方面是诱导缓解治疗，以控制过度炎症状态为主，达到控制HLH活化进展的目的；另一方面是病因治疗，以纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病为主，达到防止HLH复发的目的[2]。当患者出现持续自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)功能障碍，或者证实为家族性/遗传性疾病，或者诊断为复发性/难治性HLH，或者患者出现中枢神经系统受累时，药物治疗达到临床缓解后及时行异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)，可以延缓疾病进展，有效降低患者死亡率[3]。因此，allo-HSCT已经成为治疗HLH有效手段之一。

高血压是allo-HSCT术后常见并发症。allo-HSCT术后早期高血压发生率高，主要以收缩压升高为主，且多为隐匿性高血压。儿童allo-HSCT术后高血压发生率38%[4]，远期高血压发生率12%[5]。高血压不仅增加术后患儿心脑血管疾病的风险，而且对患儿成年后高血压患病率有影响[6]。因此，识别allo-HSCT术后高血压并给予有效药物治疗，可以降低心脑血管疾病风险。笔者报道1例HLH患儿行allo-HSCT术后出现高血压，对高血压的原因进行分析，探讨血压升高影响因素和药物治疗方案，以期为临床allo-HSCT术后高血压防治提供参考。

1 病例简介

患儿，女，4岁6个月。2017年6月因间断发热6 d，血常规检查：血细胞减少(包括血红蛋白、血小板以及中性粒细胞)，三酰甘油3.3 mmol·L-1，纤维蛋白原1.41 g·L-1，血清铁蛋白645.1 μg·L-1；腹部CT平扫显示副脾，肝脾增大；骨髓细胞形态学显示：骨髓细胞增生活跃，粒细胞系统增生减低，红细胞系统增生减低，巨核细胞每片42个(正常参考范围为每片7～34个)，易见组织细胞及吞噬组织细胞，提示噬血细胞综合征，颗粒淋巴细胞明显增高；骨髓免疫分型：淋巴细胞比例正常，CD4/CD8比例倒置，其他抗原表达未见明显异常；有核红细胞+细胞碎片占7.8%，中性粒细胞+单核细胞占52.9%，未见明显异常细胞。诊断为“噬血细胞综合征”。患儿于2017年8月6日、8月9日、8月13日、8月16日、8月23日分别静脉滴注依托泊苷0.088 g；2017年11月10日起行脂质体多柔比星联合依托泊苷和大剂量甲泼尼龙(liposomal doxorubicin together with etoposide and high dose methylprednisolone，DEP)方案化学治疗(化疗)；2017年11月30日复查骨髓细胞形态学，结果显示：易见组织细胞及吞噬组织细胞，可见异常细胞(占12.0%)；2017年12月2日、12月6日、12月10日、12月19日分别静脉滴注依托泊苷0.062 g，12月25日给予卢可替尼2.5 mg口服，bid，治疗2周；2018年2月11日为进一步治疗入院，2月12日起静脉滴注阿糖胞苷0.765 g，q12h；白消安注射液20.9 mg静脉滴注，q6h；环磷酰胺1140 mg静脉滴注，qd；兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白56 mg静脉滴注；预处理化疗，预处理期间给予卡泊芬净25 mg静脉滴注，qd；亚胺培南西司他丁钠0.65 g静脉滴注，q8h，口服氟康唑50 mg，bid；口服复方磺胺甲唑0.24 g，bid；更昔洛韦82 mg静脉滴注，q12 h；前列地尔6 μg静脉滴注，q12h，以预防肝静脉闭塞(hepatic veno-occlusive disease，VOD)。吗替麦考酚酯250 mg口服，q12h；环孢素50 mg静脉滴注，qd，预防移植物抗宿主反应(graft-versus-host disease，GVHD)；2018年2月23日回输其父亲外周血造血干细胞行异基因造血干细胞移植，回输过程顺利，继续给予抗感染、预防机会致病菌感染及预防VOD、GVHD治疗。

患儿治疗过程中血压持续增高，持续监测发现，自2018年2月12日预处理化疗开始，患儿收缩压109～141 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压在正常范围内，2018年2月15日血压恢复正常；2018年2月23日行allo-HSCT过程中，血压最高130/93 mmHg，给予硝苯地平片5 mg舌下含服；2018年2月24—26日患儿再次出现收缩压升高，给予硝苯地平片5 mg舌下含服后血压恢复正常；2018年2月27日血压129/94 mmHg，给予硝苯地平片5 mg舌下含服后血压122/84 mmHg，考虑到单用硝苯地平片降压效果不佳，临床药师建议联合使用卡托普利片5.4 mg，q8h，口服；2018年3月4日、3月6日、3月9日患儿血压再次升高，分别加大卡托普利片剂量至8.3 mg，10 mg和16 mg，均为q8h给药。硝苯地平片剂量维持不变，血压维持在112/70 mmHg；2018年3月29日患儿血压再次升高，最高达到139/72 mmHg，停用硝苯地平片，给予苯磺酸氨氯地平片3.3 mg，口服，qd，卡托普利片维持不变，患儿血压被有效控制；后续治疗中分别于2018年4月4日、4月6日减小卡托普利片剂量至12.5 mg和10 mg，q8h，减量过程中患儿血压未见明显波动；2018年4月12日再次调整降压药物，给予苯磺酸氨氯地平片3.3 mg，qd，血压控制在正常范围内。

经临床药学与临床科室多学科会诊，考虑患儿血压升高是多方面因素共同影响的结果，降压治疗过程中根据血压变化情况随时调整用药剂量，并严密监护相关不良反应。

2 讨论

2.1儿童高血压的评价标准 《中国高血压防治指南》对儿童血压的测量及诊断评估[7]，儿童高血压诊断标准为：2～5岁，血压>115/75 mmHg；>5～10岁，血压>125/80 mmHg；>10～14岁，血压>135/85 mmHg，即诊断为高血压。该患儿4岁6个月，血压值>115/75 mmHg时可诊断为高血压。

2.2高血压药物治疗分析 儿童高血压药物治疗原则是从小剂量、单一用药开始，兼顾个体化，视疗效和血压水平变化调整治疗方案，必要时联合用药[8]。其中，血管紧张肽转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)是最常用的儿童降压药之一。原国家食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration，CFDA)批准可用于儿童的ACEI仅卡托普利；另外还可以选择使用二氢吡啶类钙通道阻断药(calcium channel blockers，CCB)，CFDA批准的CCB儿童用药为苯磺酸氨氯地平。儿童用药目前主要参考药品说明书，有儿童用药说明的可以采用，没有的不推荐使用。

该患儿最初表现为收缩压升高，舒张压未见明显升高，因此选择硝苯地平单一治疗。硝苯地平属于CCB，具有直接扩张动脉作用。CFDA未推荐硝苯地平用于儿童高血压的治疗；英国国家处方集推荐可舌下含服硝苯地平治疗儿童高血压，参考其建议的剂量制定给药方案：该患儿4岁9个月，体质量17 kg，给予硝苯地平5 mg口服，q12 h；同时关注应用硝苯地平后可能产生的不良反应，该患儿用药过程中未产生外周水肿、面部潮红、心率加快、贫血以及变态反应等不良反应。

硝苯地平治疗一段时间后，患儿收缩压未见明显降低，舒张压有升高趋势，临床药师与医师考虑单一治疗方案可能无效，需要采取联合用药方案。在权衡各种降压药作用以及患儿实际情况后，选择卡托普利与硝苯地平联用方案。卡托普利属于ACEI，既可以扩张动脉，又可以扩张静脉，两药合用具有协同降压作用。参考英国注册药品信息[9]、英国国家处方集以及相关文献报道[10]，临床药师建议调整卡托普利用量为5.4，8.3，10和16 mg，q8 h，口服；硝苯地平常见踝部水肿可被卡托普利减轻或抵消，此外，卡托普利也可部分阻断硝苯地平所致反射性交感神经张力增加和心率加快等不良反应，该患儿在联合用药期间未发生相关不良反应。

联合用药一段时间后，患儿血压再次升高，可能是长期使用硝苯地平后机体敏感性降低，因此将硝苯地平片换为苯磺酸氨氯地平片。参考英国国家处方集推荐剂量，建议该患儿口服剂量3.3 mg，每日1次，卡托普利片维持不变，患儿血压得到有效控制，未发生相关药物不良反应。血压维持在正常水平一段时间后，于2018年4月4日和4月6日分别减小卡托普利片剂量至12.5 mg和10 mg，q8 h，减量过程中患儿血压未出现明显波动；2018年4月12日停用卡托普利，仅给予苯磺酸氨氯地平片3.3 mg，qd，即可将血压控制在正常范围之内。

该患儿由最初的单用硝苯地平，经历了硝苯地平联合卡托普利、苯磺酸氨氯地平联合卡托普利，到最后单独使用苯磺酸氨氯地平，治疗过程中不断调整降压药物剂量，血压被有效控制，且未发生相关药物不良反应，治疗过程中临床药师全程参与，发挥了积极作用。

2.3血压升高原因分析及防治 患儿自2018年2月12日预处理化疗开始即出现血压升高，考虑为继发性高血压，患儿肾功能正常，排除了肾性高血压可能。治疗期间临床药师参与调整降压药物品种和剂量，直至2018年4月12日血压控制在正常范围之内，患儿血压升高可能是多方面因素共同作用的结果。

2.3.1化疗损伤 该患儿诊断为HLH后多次给予依托泊苷化疗，且在allo-HSCT术前给予预处理化疗，大剂量化疗药物会影响正常细胞分裂与代谢，引起血管内皮细胞损伤，促使内皮细胞释放内皮素，导致血管痉挛，从而引起血压升高[11]。因此在化疗过程中，应注意给药速度，化疗过程中应定期检查周围血常规及肝肾功能。

2.3.2干细胞输注时的应激反应 allo-HSCT术是将正常供者的造血干细胞回输至患者体内，重建患者正常造血和免疫功能的一种治疗手段。该患儿于2018年2月23日回输其父外周血造血干细胞，输注过程中血压升高至130/93 mmHg，原因可能是造血干细胞中富集复苏的有核细胞，单位时间输入患儿体内的有核细胞数是高血压发生的危险因素[12-13]。输注过程中引起血压升高，予以硝苯地平片5 mg舌下含服，血压下降至正常水平。有文献报道，输注造血干细胞过程中引起的血压升高一般不会引起移植后长时间血压升高[14-15]，但该患儿术后出现血压持续升高，可能存在其他原因。

2.3.3术后并发症 GVHD是allo-HSCT术后常见的主要并发症之一。有研究发现，allo-HSCT术后出现GVHD患儿会并发生不同程度高血压，且中远期患高血压风险与GVHD严重程度成正比[16]，但并不是患儿移植早期高血压发生的主要因素[17]；除此之外，allo-HSCT术后，患儿体内某些免疫细胞因子构成或成分发生改变，引起内分泌异常，血压调节失衡，从而导致出现高血压。

2.3.4药物不良反应 药物不良反应也是造成血压升高的重要因素之一。该患儿预处理期间和术后长期服用环孢素预防GVHD，高血压为环孢素常见不良反应，且有研究表明[18]，allo-HSCT术后采用环孢素治疗的患者高血压发生率明显高于其他免疫抑制药。因此，在环孢素使用过程中，应随时监控血压变化，定期监测环孢素血药浓度，如出现患者不能耐受的不良反应，可以根据血药浓度值调整剂量或者更换其他免疫抑制药。

综上所述，引起该患儿血压升高的影响因素很多，原因也较复杂，移植早期出现血压升高主要原因可能是干细胞输注时应激反应所致，而术后血压持续升高可能与化疗损伤、术后并发症以及药物不良反应等多方面因素有关。

本文HLH患儿allo-HSCT后出现高血压，临床药师通过对治疗高血压过程中药物选择及用药剂量进行干预调整，患儿血压被有效控制。临床药师结合相关治疗分析患儿出现高血压的原因，协助医师解决药学相关问题，改善患儿预后，发挥了积极作用。