妊娠期肿瘤患者的药学服务

郑寒蕊，尹茜，徐珽

(四川大学华西医院药剂科，成都 610041)

妊娠期肿瘤是妊娠期女性一种较为少见的疾病，发病率0.1%～0.2%，随着生育年龄的推迟，该病发病率呈上升趋势[1-2]。其中较常见的肿瘤是乳腺癌、宫颈癌、恶性黑色素瘤和淋巴瘤，占妊娠期肿瘤的70%～80%[3-4]。考虑到全身治疗对胎儿的毒性，既往都尽量避免对妊娠期肿瘤患者进行抗肿瘤治疗。但妊娠是否会影响肿瘤患者的预后目前尚存在争议[3]。对于特定的患者，在妊娠期进行抗肿瘤治疗是可行的。妊娠期肿瘤患者的治疗取决于他们的肿瘤类型和分期、孕龄及患者的身体和心理状况等多种因素，需要权衡利弊，充分考虑治疗的获益和风险[5]。为保证治疗安全顺利进行，该类特殊患者的诊治过程尤其需要临床药师参与，以便为其提供个体化治疗方案。现通过临床药师协助2例妊娠期肿瘤患者化学治疗(化疗)方案的制定，探讨该类患者的药学服务要点。

1 病例概况

患者1，女，32岁，身高163 cm，体质量63 kg，体表面积1.69 m2，孕20+周。因体检时发现左乳包块，穿刺活检示浸润性癌；左腋窝穿刺活检提示可见淋巴细胞，未见癌细胞。2018年12月14日入住乳腺外科，胎动正常。告知围手术期可能出现胎儿宫内死亡、流产、大出血等，患者决定进行手术，于2018年12月19日行左乳单纯切除+左腋窝淋巴结清扫+深部血管神经探查术+任意皮瓣整复术。术后病理检查示左乳浸润性导管癌，2级，伴导管原位癌，肿瘤大小：1.2 cm×1 cm×0.8 cm，左腋窝淋巴结26枚未见癌转移，雌激素受体(estrogen receptor，ER)和孕激素受体(progesterone receptor，PR)为阴性，表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)(3+)、增殖细胞核抗原Ki67(+，约20%)。2019年1月17日入住肿瘤科进一步治疗。患者孕25周，胎动正常，既往流产1次，其他无特殊。入院体检：左乳缺如，左乳术区可见约18 cm手术切口，无红肿、渗出，未触及明显新生结节，同侧腋窝未触及肿大淋巴结，对侧乳房及腋窝未见明显异常，腹部膨隆，呈孕25周大小。血常规、血生化和腹部超声未见异常。入院诊断：左乳浸润性导管癌术后(pT1cN0M0)；宫内妊娠(单活胎)25周。

患者2，女，26岁，身高163 cm，体质量55 kg，体表面积1.58 m2，孕21周。因发现颈部淋巴结肿大，于2018年12月5日行右侧颈部包块局部切除活检，病理检查示：淋巴组织增生，可见大的异型细胞多灶状分布。结合组织学形态及免疫组化染色结果，支持诊断为经典型霍奇金淋巴瘤，符合结节硬化型。双侧颈部、腋窝、腹股沟淋巴结彩超提示：双侧颈部、锁骨上区、右侧锁骨下区及双侧腋窝淋巴结长大。骨髓穿刺活检及流式细胞术提示未见淋巴瘤累及。2018年12月24日入住肿瘤科，体检：双侧颈部可扪及肿大淋巴结，约2 cm×3 cm，质软，活动度可。腹部膨隆，呈孕21周大小。既往流产1次，其余无特殊。入院查血常规示：红细胞沉降率72.0 mm·h-1，血红蛋白88 g·L-1，胎动正常，余无明显异常。入院诊断为经典型霍奇金淋巴瘤累及双侧颈部、腋窝、腹股沟淋巴结(结节硬化型，IIIA期，IPS 2分)；宫内妊娠(单活胎)21周。

2 药学服务

2.1化疗时机的选择 妊娠期肿瘤治疗的总策略是对肿瘤细胞进行杀灭而不影响母体和胎儿健康。根据欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)乳腺癌指南，辅助化疗应在术后2～6周进行[6]。一项Meta分析显示，延迟辅助化疗时间会显著影响乳腺癌患者预后，若辅助化疗推迟4周，死亡风险增加15%，若推迟8周，死亡风险增加32.5%[7]。另一项Meta分析也得到相似的结果，每延迟4周进行辅助化疗，患者相对死亡风险约增加5%[8]。若待该妊娠期乳腺癌患者分娩后进行辅助化疗，会推迟十余周，很可能降低患者生存率。霍奇金淋巴瘤患者的生存可能也与治疗时机有关，单变量分析发现诊断经典型霍奇金淋巴瘤后超过8周接受化疗的患者可能总生存期更差[9]。因此，该2例患者都应尽早开始治疗。但由于化疗药物相对分子质量大多为250 000～400 000，易通过胎盘屏障，而妊娠早期是胎儿各器官高度分化和迅速发育的时期，也是胎儿受药物致畸最敏感的时期，因而在妊娠早期一般不建议进行化疗[10]。在妊娠中后期进行化疗相对安全，先天畸形发生率为3%，接近正常人群[4]。虽然有增加胎儿宫内发育迟缓和低出生体质量的风险，但可能也与孕妇在化疗期间厌食导致的营养不良有关，并且经过长期随访，未发现胎儿有学习能力欠缺或免疫学异常[11]。该2例患者均处于妊娠中期，考虑到患者治疗意愿强烈且不愿中止妊娠，可以在密切监测下进行化疗。

2.2化疗方案的选择 患者ER及PR均为阴性，HER-2阳性，无法采用内分泌治疗。目前以蒽环为基础的化疗方案在妊娠期乳腺癌中研究最多。现有的研究并未发现蒽环类药物(妊娠分级：D级)会增加胎儿心脏毒性的风险，对胎儿毒性主要是体质量低(7.6%)和出生缺陷(3.8%)，胎儿先天畸形的风险与未接受化疗的患者相似[12]。除以蒽环为基础的化疗方案外，临床前的一些报道发现P-糖蛋白系统可以阻止紫杉醇胎盘转移，表明紫杉醇(妊娠分级：D级)也是较安全的化疗药物，但目前在妊娠期乳腺癌中的研究较少，存在蒽环类药物禁忌的患者可以选择紫杉醇化疗[13]。对于HER-2阳性的乳腺癌患者，曲妥珠单抗(妊娠分级：D级)有着重要地位。辅助治疗中使用曲妥珠单抗可以显著改善患者预后，降低死亡率，减少复发率。但曲妥珠单抗用于妊娠期乳腺癌患者，有报道会发生严重不良反应。一项Meta分析发现，羊水减少是其最常见不良反应，发生率为61.1%，在妊娠中后期使用曲妥珠单抗羊水减少发生率可达73.3%[14]。因此药师不建议在妊娠期使用曲妥珠单抗，考虑到含蒽环类药物的方案在妊娠期中后期应用较多，并且该患者无心脏疾病，建议患者先行2周期表柔比星120 mg+环磷酰胺800 mg(EC方案)化疗，每3周1次。分娩后给予含曲妥珠单抗治疗。

患者2，霍奇金淋巴瘤Ⅲ期，常用治疗方案为多柔比星+博来霉素+长春碱和达卡巴嗪(ABVD方案)或博来霉素+依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+甲基苄肼和泼尼松(BEACOPP方案)，其中达卡巴嗪及强的松妊娠分级为C级，其余药物妊娠分级均为D级。小样本研究发现，妊娠中晚期患者使用ABVD方案较安全[15-16]。EVENS等[17]研究发现，17例在妊娠期中后期接受ABVD化疗的霍奇金淋巴瘤患者均分娩了健康胎儿。对比在妊娠期接受治疗和延迟治疗的霍奇金淋巴瘤患者引产率和早产率，未发现显著差别[17]。目前尚无BEACOPP方案用于妊娠期霍奇金淋巴瘤患者的证据，而且BEACOPP方案需使用较大量的烷化剂甲基苄肼，考虑其对胎儿的致畸性，也不推荐使用该方案[18]。脂质体多柔比星是将多柔比星包封在脂质体里的一种新剂型，可以增强抗肿瘤效果，减轻心脏毒性等不良反应。考虑到这些优势，予该患者每28 d1次的化疗[脂质体多柔比星40 mg(第1天和第15天)+博来霉素15 000 U(第1天和第15天)+长春新碱2 mg(第1天和第15天)+达卡巴嗪550 mg (第1天和第15天)，ABVD方案]，共6个周期。

2.3化疗支持用药 恶心呕吐是化疗药物常见不良反应，若不采取有效预防措施，容易使患者对化疗产生恐惧和抵触情绪，不利于治疗顺利进行，也降低了患者生活质量。另外，严重的呕吐也易造成电解质紊乱、脱水，加重病情，同时影响胎儿营养供给，使胎儿生长受限。根据美国国家综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)止吐指南，达卡巴嗪为高致吐风险药物，环磷酰胺和表柔比星联合化疗也为高致吐风险方案[19]。因此该2例患者均需使用预防高致吐风险的药物，但神经激肽-1受体(neurokinin-1 receptor，NK-1)抑制药阿瑞匹坦和第2代5-羟色胺(5-hydroxytrptamine，5-HT)3受体抑制药帕洛诺司琼，在妊娠妇女中应用的数据还不够多。而研究显示格拉司琼不通过胎盘屏障，因此选用妊娠分级为B级的格拉司琼进行止吐[20]。抑酸药物可用于缓解烧心和胃食管反流症状，考虑到H2受体抑制药在妊娠期妇女应用较多，发现并未增加先天畸形风险，因此选用妊娠分级为B级的雷尼替丁抑酸[21]。由于博来霉素易引起发热，需在输注前口服吲哚美辛50 mg。但吲哚美辛为非甾体抗炎药，可通过抑制环氧化酶减少前列腺素E2合成，可能导致胎儿动脉导管闭锁，引发肺动脉高压[22]。药师建议避免使用吲哚美辛，考虑到对乙酰氨基酚在妊娠期患者中应用广泛，妊娠分级为B，安全性较好，药师建议采用对乙酰氨基酚预防发热。

3 药学监护与随访

由于2例患者均处于妊娠中晚期，需密切关注药物不良反应，对母体和胎儿都应进行药学监护。化疗药物的常见不良反应为恶心、呕吐及骨髓抑制，应定时询问患者是否有恶心、呕吐，并对血常规进行监护。蒽环类药物常见不良反应为心脏毒性，需在治疗过程中进行超声心电图检查，同时监测患者肌钙蛋白及脑钠肽等生化指标。环磷酰胺常见不良反应为泌尿道毒性，需监测患者尿量及尿蛋白等指标。博来霉素易导致发热，应监测患者体温。长春新碱可能导致神经毒性，表现为四肢、躯干感觉异常，目前尚无有效治疗方法。其他支持用药如格拉司琼，常见不良反应为头痛、倦怠、发热、便秘，偶有短暂性无症状转氨酶升高，一般无需特殊处理。雷尼替丁常见不良反应为恶心、皮疹、便秘、腹泻、乏力、头痛、眩晕等，一般较轻微，继续用药可缓解。对乙酰氨基酚可能导致粒细胞减少和肝损伤。另外，临床药师嘱咐患者定期规律产检，治疗期间出现腹痛、阴道流血、流液等情况需及时告知医生或前往医院就诊，还需监测胎动情况。随访2例患者，治疗期间仅出现轻度丙氨酸氨基转移酶升高，未发现特殊不良反应。至分娩前，乳腺癌患者完成2周期EC方案化疗，未发现肿瘤复发，淋巴瘤患者进行3周期ABVD方案化疗，疗效评价为部分缓解。2例患者分别于2019年4月11日和2019年4月24日在外院行剖宫产术，各产下活婴1名，均未发现明显异常。

4 结束语

妊娠期肿瘤患者接受化疗时并非都需终止妊娠，应充分分析患者病情，综合考虑患者妊娠周期、肿瘤种类、肿瘤分期及个人意愿等多方面因素。妊娠期肿瘤患者作为特殊人群，药物在其体内的吸收、分布、代谢和排泄均会发生变化。具体表现为胃酸分泌减少，胃肠蠕动减慢，血浆容量增多，肝脏微粒体酶活性下降，肾脏负担加重，肾小球滤过率增加，从而影响口服药物吸收，还会增大药物分布容积，减慢药物代谢，而排泄增加。因此，对妊娠期肿瘤患者，需要临床药师参与其诊治过程。临床药师查找文献，积极协助医师，从患者化疗时机选择、治疗方案制定、化疗支持用药、不良反应防治等切入点，全程为患者的治疗管理提供药学服务，最终使2例患者顺利完成化疗。