老年慢病药物处方审核要点*

吴晓玲，周敏华

(广东省中西医结合医院药学部，佛山 528200)

慢性非传染性疾病，简称慢性疾病或慢病，是指病情持续时间长、发展缓慢的疾病。据中国疾病预防控制中心统计，4种患病数量较多的慢病为心脑血管系统疾病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病和糖尿病。老年人是慢病的主要患病人群，据统计，至2019年底我国60周岁以上人口为25 388万人，占总人口的18.1%，因此未来老年慢病人群是医疗机构提供医疗服务的重要对象之一。

随着年龄增长，老年人胃肠运动功能减慢，胃酸分泌能力下降；总体液量减小，脂肪比例上升；肝血流量、肝药酶活性和血浆白蛋白均减少，肾血流量和肾小球滤过率降低，因此老年人具有特殊生理特征，药动学特点不能完全等同于青年人。并且药品不良反应发生概率也随着年龄上升逐渐增加，且发生程度也一般比其他成年人严重。国家不良反应监测中心数据显示，2019年药品不良反应/事件报告中，65岁以上老年患者占29.1%，其中老年患者严重报告占老年患者报告总数的12.0%，高于2019年总体报告中严重报告比例[1]。这其中除年龄因素外，还与老年人病情严重程度和联合用药品种多有关[2]。因此，老年人用药应严格把握用药指征，联合用药品种宜精简，起始和维持用药剂量应结合老年人自身生理特点个体化用药。早在1997年，我院开始探索处方点评模式帮助药师审核处方[3]。2018年，国家卫生健康委员会等部门制定的《医疗机构处方审核规范》肯定了药师在处方审核中的重要性，同时提出药师是处方审核工作的第一责任人，因此面对中国老龄化的严峻形势，药师除应掌握一般处方审核的知识要点外，还应熟悉老年慢病处方审核的重点药物以及重点审核内容，这将有利于提高处方审核效率及质量，确保患者安全、有效用药。

1 老年慢病药物处方审核依据

老年慢病药物处方审核，除依据《中华人民共和国药典》2015年版、药品说明书及各项循证医学证据外，以下标准或专家共识可作为审核的重要依据。

1.1老年人潜在不适当用药Beers标准[4]亦被称为Beers标准(简称Beers)，是由美国老年医学专家Beers联合多学科专家编制的老年不适当用药标准，2019年该标准进行了第4次更新。最新版标准总结归纳了老年人潜在不适当用药(potentially inappropriate medication，PIM)、老年人疾病或老年综合征相关的PIM、老年人应谨慎使用的药物、老年人应避免的联合用药和依据肾功能应避免使用或减少剂量使用的药物。

1.2老年人不适当处方筛查工具[5](screening tool of older persons’ prescriptions，STOPP) 由爱尔兰医学、药学等多学科专家共同制定，最新版本更新于2014年，主要内容包含特定疾病状态下使用哪类药物是不适当的，并涵盖了部分药物的相互作用。

1.3中国老年人潜在不适当用药目录 王赛等[6-7]参考国外老年人潜在不适当用药判断标准和目录，并结合我国多个药品不良反应监测中心收集的老年人ADR及所涉及的药物情况，分别于2014年和2015年制定并发表了适用于我国的第一个《中国老年人疾病状态下潜在不适当用药初级判断标准》和《中国老年人潜在不适当用药目录》。2016年该标准和目录再次被进行了修订，并将内容合并为《中国老年人潜在不适当用药判断标准》。该版标准包括两部分内容，第一部分为老年人PIM 判断标准，包含13 个大类72 种/类药物，第二部分为老年人疾病状态下PIM 标准，包含27 种疾病状态下44 种/类药物，内容包括警示级别、用药风险点、风险强度、使用建议和部分用药替代方案，为干预和评估我国老年人潜在不适当用药提供参考。

2 老年慢病常用药物处方审核重点品种

笔者通过对上述标准或目录所收录药物进行汇总、删重、整合和分析，将出现频率较高和较常使用药物整理成老年慢病常用药物处方审核重点品种目录。

2.1心血管系统用药 地高辛、胺碘酮、特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、利血平、胍那苄、胍法辛、甲基多巴、维拉帕米、地尔硫、决奈达隆、β受体阻滞药、血管紧张肽转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)、血管紧张肽Ⅱ受体拮抗药(angiotonin receptor blocker，ARB)、双氢吡啶类钙通道阻滞药、长效硝酸酯类。

2.2神经系统和精神药物 阿普唑仑、艾司唑仑、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆、氯硝西泮、地西泮、氯氮、氟西泮、夸西泮、帕罗西汀、阿米替林、多塞平、地昔帕明、去甲阿米替林、普罗替林、曲米帕明、氟哌啶醇、氟西汀、氟伏沙明、舒必利、奥氮平、加巴喷丁、左乙拉西坦、普瑞巴林、度洛西丁、喹硫平、氯氮平。

2.3消化系统用药 甲氧氯普胺、质子泵抑制药(proton pump inhibitors，PPI)、H2受体拮抗药、含铝抗酸药。

2.4泌尿系统用药 螺内酯、阿米洛利、氨苯喋啶、袢利尿药、噻嗪类利尿药。

2.5呼吸系统用药 异丙托溴铵、噻托溴铵、茶碱、氨茶碱。

2.6抗组胺及胆碱能药物 氯苯那敏、赛庚啶、苯海索。

2.7血液系统用药 华法林、口服短效双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿哌沙班、达比加群、磺达肝癸钠、依度沙班、普拉格雷、西洛他唑、利伐沙班、依诺肝素。

2.8镇痛药物 阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、布洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、依托考昔、吲哚美辛、曲马多。

2.9内分泌系统用药 胰岛素、氯磺丙脲、格列本脲、吡格列酮、罗格列酮、二甲双胍。

3 审核要点

3.1药物选择的适宜性 老年人，尤其是伴有肝、肾功能不全者，或合并某种特定疾病时，虽然具有使用某类药物的指征，但因处于特殊生理状态，用药后较普通成人存在更多潜在不良反应风险或其他安全隐患。因此老年慢病用药需重点审核药物选择适宜性。以下是根据上述老年慢病处方审核依据及相关循证文献报道，对常见老年慢病药物选择适宜性审核的要点及相关用药建议进行的总结。

3.1.1审核是否按循证临床指征用药 ①地高辛：避免作为心房颤动的首选药物，可能与增加死亡率相关[4]，其中β-受体阻断药可作为控制心率的首选药物[7]；避免作为心力衰竭的首选药物，可能与增加患者住院风险和死亡率有关[3]，但慢性心力衰竭如已使用利尿药、ARB(或ACEI)、β受体阻断药和醛固酮受体拮抗药，左室射血分数≤40%，仍有症状的患者，可考虑使用，其中更适合用于合并有快速心室率的房颤者[8]；②胺碘酮：用于心房颤动，因胺碘酮的毒性作用较其他抗心律失常药物强，避免作为首选药物[4]，但合并心力衰竭或明显左心室肥大者除外[7]；具有QT-间期延长病史、甲状腺疾病或肺间质纤维化者避免使用[9]；③外周α-1受体阻断药如特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪：老年用药易出现直立性低血压，避免作为高血压常规用药[4]；④阿司匹林：对年龄≥70岁老年人，需谨慎使用阿司匹林作为心血管事件一线预防用药[4]，如必须使用，可适当减少剂量，如每日1次，每次75 mg。对不能耐受阿司匹林者，可使用氯吡格雷替代[10]；⑤氯吡格雷：稳定性冠心病非血运重建者不宜将氯吡格雷作为首选用药，因其具有较多血液系统不良反应和神经系统不良反应[11]，该药仅作为阿司匹林不耐受者的替代方案[6]；⑥三环类抗抑郁药：避免作为抗抑郁首选治疗用药，因有更安全的抗抑郁药如选择性5-羟色胺再摄取抑制药(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)，或选择性去甲肾上腺素再摄取抑制药；尤其是有直立性低血压、慢性便秘、青光眼、跌倒或骨折史者避免选用[5-6]；⑦袢利尿药：不宜用作高血压首选药物，因有更有效、安全的药物供选择，如噻嗪类利尿药[5]；尤其是无肾病综合征或肾衰竭、肝功能衰竭、心力衰竭、生化或影像学证据的伴随性踝部水肿者避免选用，因抬高患肢或使用弹力袜通常更适合[5]。

3.1.2审核患者所处特殊生理状态，或伴有的特殊疾病，是否适宜选用该药品 内分泌系统用药：①胰岛素。不建议单独使用短效或速效胰岛素降血糖，但可在有基础胰岛素滴定或既定胰岛素治疗方案的基础上加用短效或速效胰岛素[4]；②氯磺丙脲、格列本脲。老年人用药易出现持续性低血糖，不宜作为首选降糖药[4]，磺脲类药物相对较安全，可选用格列齐特缓释制剂和格列吡嗪控释制剂[12]；③二甲双胍。用于肾小球滤过率<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1者出现乳酸酸中毒的风险升高，应避免使用[5]。

血液系统用药：①达比加群。慎用于年龄≥75岁老年人，因此类患者应用后出现消化道出血风险高于华法林，也高于其他靶向口服抗凝药[4]；慎用于肌酐清除率<30 mL·min-1者，因此类患者应用的有效性与安全性不明确[4]；②利伐沙班。慎用于年龄≥75岁静脉血栓或心房颤动者[5]；③阿哌沙班。肌酐清除率<25 mL·min-1者用药后出血风险增加，应避免使用[4]；④磺达肝癸钠。肌酐清除率<30 mL·min-1者用药后出血风险增加，应避免选用[4]；⑤普拉格雷。年龄>75岁老年人用药后出血风险增加，应慎用，但在伴有心肌梗死或糖尿病史等高危人群获益可能超过风险[4]；⑥双嘧达莫、阿司匹林、维生素K抑制药、直接凝血酶抑制药或Xa因子抑制药。用于严重高血压控制不理想者、近期曾有较重自发性出血者或有出血倾向者，因存在较高出血风险，应慎用[5]。

消化系统用药：①西咪替丁。慎用于老年患者，因易出现意识障碍或谵妄等不良反应[6]，且该药较其他H2受体阻断药如法莫替丁、雷尼替丁等存在更多药物相互作用；②含铝抗酸剂。老年人用药后便秘可能加重，应避免选用，可代替的药物有PPI、H2受体阻断药[5]；③甲氧氯普胺。用于帕金森病者可能导致锥体外系反应，应避免使用，尤其对于年老体弱的人风险更高，除非用于胃轻瘫[4]。

神经系统用药：①单独或联合使用抗抑郁药如帕罗西汀、阿米替林、多塞平(>6 mg·d-1)、地昔帕明、去甲阿米替林、普罗替林、曲米帕明。该几种药物抗胆碱能作用较强，老年人用药易导致镇静及出现直立性低血压[4]，应避免选用，其中SSRIs如舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰可作为老年抑郁患者一线治疗药物，而文拉法辛和度洛西汀可用于SSRIs替代治疗，氟伏沙明也可选择，但仍应关注抗胆碱能等不良反应[13]；②度洛西汀。用于肌酐清除率<30 mL·min-1者增加恶心、腹泻等胃肠道不良反应，应避免使用[4]；③奥氮平：老年患者用药易出现神经系统不良反应、锥体外系反应或抗胆碱能等不良反应，应慎用[6]；SSRIs：用于目前或近期血清Na+<130 mmol·L-1者有加重或诱发低钠血症的风险，应避免使用[5]。

镇痛药物：①口服非COX选择性非甾体抗炎药[阿司匹林(>325 mg·d-1)、双氯芬酸、依托度酸、非诺洛芬、布洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康]。存在年龄>75岁、口服或肠外给予糖皮质激素、抗凝药物或抗血小板药物等高风险因素时，因消化道出血或溃疡风险增高，应避免使用。除非代替的药物无效并且可同时服用胃黏膜保护药[4]；②吲哚美辛。与其他非甾体类抗炎药比较，该药更易出现中枢神经系统不良反应，应避免使用[4]。③非甾体抗炎药、环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制药。因易引起体液潴留加重心力衰竭，对于无症状心力衰竭者应谨慎使用，对有症状心力衰竭者应避免选用[4]；用于慢性肾病4期及以下(肌酐清除率<30 mL·min-1)者易进一步加重肾损伤，应避免使用[4]；用于高血压者可致水钠潴留，使血压升高，应避免使用，或用阿司匹林或对乙酰氨基酚替代[4]；对于凝血功能障碍或已接受抗凝治疗的患者可增加潜在出血风险，应避免使用，或用对乙酰氨基酚代替，并同时联用胃黏膜保护药[6]。

泌尿系统药物：①老年心力衰竭患者或肌酐清除率<30 mL·min-1者使用螺内酯(>25 mg·d-1)，用药后出现高钾血症风险较高，尤其是用量>25 mg·d-1，或合并使用非甾体抗炎药、ACEI、ARB者[6]，所以应避免使用，这类患者可选用袢利尿药；②血清K+<3.0 mmol·L-1、血清Na+<130 mmol·L-1、校正血清钙>2.65 mmol·L-1者或有痛风史者不宜首选噻嗪类利尿药[5]。

呼吸系统药物：异丙托溴铵或噻托溴铵避免用于闭角型青光眼或有膀胱流出道梗阻史者[5]。

3.1.3审核是否存在药品使用禁忌证 ①吡格列酮、罗格列酮因可能增加体液潴留致心力衰竭加重，应避免用于心力衰竭者[4]，可代替使用的降糖药有格列奈类或α-糖苷酶抑制药等[12]；②西洛他唑因可能增加体液潴留致心力衰竭加重，应避免用于心力衰竭者[4]，可根据疾病种类选用阿司匹林或氯吡格雷代替。

3.1.4审核选用药品的剂型是否适宜 中、重度慢性阻塞性肺疾病患者维持治疗在吸入糖皮质激素有效时，应避免全身使用糖皮质激素[5]。对于依从性差的老年患者，可考虑将短效制剂改为控释制剂。

3.2审核联合用药的适宜性 药物联合使用后常会因药物代谢酶、药物转运蛋白、药物结合蛋白或药物基因多态性等因素影响，发生药动学和(或)药效学变化，临床可表现为药效减弱或不良反应加重。老年人由于常多病共存，联用药品种类繁杂，出现药品不良反应概率增加，所以审核药物联用适宜性非常重要，当病情需要使用超过5种药物时，应评估是否所有药物都是必需的，并根据处方精简和药物重整的要点进行用药治疗方案的优化[14]。

3.2.1联合用药致不良反应叠加 ①ACEIs：与阿米洛利、氨苯喋啶合用有升高血钾风险，需避免常规联合使用，低钾血症患者除外[4]；②外周α-1受体拮抗药：与袢利尿药合用增加老年女性尿失禁风险，如非疾病状况需要，应避免合用[4]；③赖诺普利：与阿托伐他汀谨慎合用，与奥氮平避免合用，因合用增加胰腺炎的发生风险[15]；④普伐他汀：与帕罗西汀合用可能协同升高血糖，需谨慎合用，尤其是糖尿病患者应避免使用[15]；⑤瑞舒伐他汀：与胺碘酮合用可能导致血清氨基转移酶异常，需谨慎合用，联用时需监测血清氨基转移酶[15]；⑥华法林：避免与头孢曲松合用，有报道合用后导致国际标准化比值升高[15]；⑦阿司匹林：与雷尼替丁、SSRIs、罗非昔布、布洛芬等合用可能致心血管风险或胃肠道风险增加，需谨慎合用[15]；⑧维生素K抑制药、直接凝血酶抑制药或Xa因子抑制药：与非甾体抗炎药合用存在胃肠道大出血风险，应避免使用[5，16]；⑨维格列汀：与ACEIs合用可能致血管神经性水肿风险增加，需谨慎合用，可根据ACEIs种类选择其他无药物相互作用的降糖药[15]；⑩二甲双胍：与造影剂合用可导致二甲双胍蓄积而诱发乳酸酸中毒，需避免合用，如确需使用造影剂，应在检查前暂时停服二甲双胍[15]；阿片类受体激动药类镇痛药、抗抑郁药、苯二氮类药物及非苯二氮-苯二氮受体激动药：当≥2种其他中枢神经系统活性药物合用时，增加跌倒风险，需避免同时使用≥3种中枢神经系统活性药[4]；≥2种非甾体抗炎药合用：使用2种非甾体抗炎药用于抗炎镇痛，未见疗效提高，但发生不良反应风险增加，避免合用[6]。

3.2.2联合用药致药动学变化，引起不良反应发生率升高 ①地高辛：与阿卡波糖合用可能影响地高辛吸收；与胺碘酮合用可能影响地高辛在组织和血浆中的再分布过程；与克拉霉素合用可能提高地高辛生物利用度；与奥美拉唑合用可能增加地高辛吸收程度；如确需与上述药物合用，均需监测地高辛血浓度，并及时调整地高辛用量[15]；②华法林：磺胺甲唑(sulfamethoxazole，SMZ)与非甾体抗炎药通过竞争结合血浆蛋白引起华法林血药浓度不同程度升高，因此应避免与SMZ联合使用，与非甾体类抗炎药需谨慎合用[4，17]。

3.2.3联合用药因肝药酶代谢影响致血药浓度变化 ①华法林：避免与大环内酯类(阿奇霉素除外)联合使用，与辛伐他汀、胺碘酮需谨慎合用，因与上述药物联用后通过抑制肝药酶影响华法林在体内的代谢[4，17]。②美托洛尔：与胺碘酮、帕罗西汀合用，去乙基胺碘酮与帕罗西汀通过抑制CYP2D6减慢美托洛尔代谢，使房室传导阻滞风险增加，需谨慎合用[15]。③阿托伐他汀：与克拉霉素合用，克拉霉素抑制肝脏和肠道CYP3A4减慢阿托伐他汀代谢，增加阿托伐他汀的生物利用度，需避免合用[15]。④氟伐他汀：与奥美拉唑合用，存在底物水平竞争CYP2C19代谢，需谨慎合用[15]。⑤辛伐他汀：与胺碘酮合用，胺碘酮干扰辛伐他汀经CYP3A4代谢，有增加肌肉毒性风险，需避免合用，或辛伐他汀剂量≤20 mg·d-1[15]。⑥氯吡格雷：与奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、氟西汀合用，后者均可抑制CYP2C19而影响氯吡格雷代谢活化过程，影响其抗血小板聚集作用，需避免合用[15]。⑦氯吡格雷：与磺脲类降血糖药需谨慎合用，可能与磺脲类药物和氯吡格雷存在细胞色素酶竞争代谢有关[15]。⑧茶碱：与西咪替丁合用可使茶碱中毒风险增加[4]；与阿奇霉素合用，有报道使茶碱血药浓度升高[15]；与左氧氟沙星合用可能降低茶碱清除率[15]。因此与上述药物均需谨慎合用；与环丙沙星联用增加茶碱中毒风险，应避免合用[4]；⑨布地奈德：与克拉霉素合用，克拉霉素可能抑制CYP3A4，减慢布地奈德代谢，从而诱导库欣综合征，需谨慎合用[15]。⑩氟伏沙明：与奥美拉唑合用，能显著抑制CYP2C19而减慢奥美拉唑代谢，需避免合用；与兰索拉唑合用通过抑制CYP2C19而影响兰索拉唑代谢，需谨慎合用[15]。

3.2.4联合用药获益不明显或药效下降 ①阿司匹林：与氯吡格雷合用尚无证据显示优于氯吡格雷单一疗法，需避免作为脑卒中的二级预防，但在之前12个月内植入过冠状动脉支架、或并发急性冠状动脉综合征、或有重度的症状性颈动脉狭窄患者除外[5]。②维生素K抑制药、直接凝血酶抑制药或Xa因子抑制药：对于有稳定的冠状动脉、脑血管或外周动脉疾病者需避免与抗血小板药物合用，因两药联合不增加获益；慢性房颤者避免与阿司匹林合用，因比起单用阿司匹林并不增加获益[5]；③沙美特罗：与沙丁胺醇需谨慎合用，因沙美特罗预处理能降低支气管对沙丁胺醇的敏感性，对已使用沙美特罗的患者再应用沙丁胺醇，可能需要加大沙丁胺醇剂量[15]。

3.2.5其他不适宜联合用药 ①华法林：避免与环丙沙星联合使用；与莫西沙星、左氧氟沙星、格列本脲、丙戊酸需谨慎合用，确需联用时应监测国际标准化比值[4，17]。②普伐他汀：与克拉霉素合用使普伐他汀药-时曲线下面积(AUC)增加约2倍，需谨慎合用[15]。③美托洛尔：与胰岛素合用可能掩盖胰岛素所致低血糖症状，也可能导致血栓，需谨慎合用，确需合用时应密切监测血糖[15]。④瑞格列奈：与克拉霉素合用可能出现低血糖，需谨慎合用[15]。⑤氨茶碱：与卡马西平合用能显著降低卡马西平血药浓度，确需联合应监测卡马西平血药浓度[15]。

3.3审核使用的疗程是否适宜 ①PPI连续使用超过8周，有艰难梭状芽孢杆菌感染、骨质流失和骨折风险[4]，除非用于高危人群(如口服糖皮质激素或长期使用非甾体抗炎药、腐蚀性食管、Barrett食管、病理性胃酸分泌过多)；或有证据表明需要持续治疗(如药物终止试验失败或H2受体阻断药治疗失败)者；②短效和中效苯二氮类药物如阿普唑仑、艾司唑仑、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑，不宜首选用于治疗失眠、激动或谵妄，尤其是伴有痴呆或认知功能受损者。即使病情确需使用，应避免应用超过4周，因老年人对苯二氮类药物敏感性增高，对长效制剂代谢减慢，长时间使用有造成长时间镇静、意识障碍、损害平衡能力、跌倒、发生交通事故的风险[4-5]；③非苯二氮-苯二氮受体激动药如右旋佐匹克隆、唑吡坦虽可用于老年失眠患者，但长期使用(>90 d)仍存在风险[18]，如谵妄、跌倒、骨折、增加急诊就诊率和住院率、交通事故、催眠及延长睡眠时间效果差[4]。

3.4审核用药是否根据肾功能情况调整剂量 老年慢病用药剂量不适宜，主要指药物剂量未根据老年患者年龄、体质量或肝肾功能等情况调整。其中肾脏作为主要排泄器官，大部分药物或其代谢产物都通过肾脏排泄，因此根据肾脏清除率调整药物使用剂量至关重要。尤其是老年人存在以下生理状态时需重点审核用药剂量是否调整。①依诺肝素：肌酐清除率<30 mL·min-1增加出血风险，避免使用[4]；②依度沙班：肌酐清除率30～50 mL·min-1增加出血风险[4]；③加巴喷丁：肌酐清除率<60 mL·min-1增加中枢神经系统不良反应发生率[4]；④普瑞巴林：肌酐清除率<60 mL·min-1增加中枢神经系统不良反应发生率[4]；⑤曲马多速释制剂：肌酐清除率<30 mL·min-1增加中枢神经系统不良反应发生率[4]；⑥西咪替丁：肌酐清除率<50 mL·min-1增加精神状态异常风险[4]；⑦法莫替丁：肌酐清除率<50 mL·min-1增加精神状态异常风险[4]；⑧尼扎替丁：肌酐清除率<50 mL·min-1增加精神状态异常风险[4]；⑨雷尼替丁：肌酐清除率<50 mL·min-1增加精神状态异常风险[4]；⑩地高辛用于心房颤动或心力衰竭治疗剂量不宜超过0.125 mg·d-1，并且4或5期慢性肾脏疾病患者仍需减量[4]。