中医药防治肝性脑病的临床研究进展

陈 旭，周振国，李京涛，闫曙光，魏海梁，张 毅

(1. 新疆医科大学，新疆 乌鲁木齐 830054；2. 陕西中医药大学附属医院， 陕西 咸阳 712046；3. 陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046)

肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)是由严重肝病引起的以代谢功能紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征，其常见的临床表现为认知、学习记忆障碍和运动状态的改变，是导致晚期肝病患者死亡的重要并发症之一[1-2]。其发病机制目前尚不明确，但“氨中毒学说”被大多数学者所认同，尽管随着研究水平及技术的不断提高，但针对于肝性脑病的研究仍未取得根本性进展，临床缺乏特异性治疗，仍以支持疗法、祛除诱因、减少肠源性毒物和调节神经递质平衡四方面行综合治疗为主[3-4]。随着中医药在临床诊疗地位的不断提升，肝性脑病的中医病因病机、辨证分型及方药的探讨成为热点，然而如何建立规范的中医药防治肝性脑病中医诊疗方案仍需进一步努力。本文针对近年来中医药在防治肝性脑病方面取得的成果进行复习并做以综述，以期促进肝性脑病规范化中医诊疗方案的形成，为临床使用中医药防治肝性脑病提供理论依据。

1 中医学对肝性脑病病名的认识

中医学并无“肝性脑病”病名，现存文献关于“肝性脑病”的记载分为无黄疸和有黄疸两种类型，无黄疸型属于中医学“神昏”“癫狂”“昏蒙”“谵妄”等范畴，明代秦景明将其病因归结为“热急生痰，上熏心肺，神识昏迷”，这与汉代张仲景所提出的“瘀热结于内，热扰心包所致”及“瘀热循太阳经结于下焦营分所致”两种病因有相似之处；有黄疸型属于“急黄”“瘟黄”“脑黄候”等范畴，其病因均为湿热疫毒蕴充斥三焦，迫入营血，终致内陷心包而发病，故表现为猝然发黄、厥逆、神昏谵语等，譬如沈金鳌《沈氏尊生书》中云“天行疫疠以致发黄者，俗谓之瘟黄，杀人最急”，《医宗金鉴》有“天行疫疠发黄，名曰瘟黄，死人最暴也，盖是急黄耳”，《素问·热论篇》云“肝热病者，小便先黄，腹痛、多卧、身热；热争则狂言及惊，胁满痛，手足躁，不得安卧”，巢元方在《诸病源候论·脑黄候》中云“热邪在骨髓，而脑为髓海，故热气从骨髓流入于脑，则身体发黄，头脑痛眉疼，名为脑黄候”。其大体意思是湿热疫毒上犯于脑除出现周身发黄外，还合并头痛、眉痛等症状，巢氏这一记载对后世医家关于肝性脑病的认识产生了一定的启发。

2 中医学对肝性脑病病因病机的研究

目前对本病病因病机尚无统一认识，关于其主要病位在于心脑还是肝存在一定争议，但多数学者认为病位主要在于心、脑，与肝、脾密切相关，火、热、毒、痰、浊五种病理产物上扰清窍为病机关键之所在[5-8]。近年来祖国医学对于肝性脑病病因病机进行了探讨，为规范本病的辨证分型论治奠定了一定基础，如王明刚等[9]将肝性脑病的基本病因概括为脾胃虚弱、痰浊内聚、蒙蔽心神及清窍而致神机不用；毛德文等[10]认为七情内伤致使肝气不舒，肝强则脾弱，脾升胃降之生理功能失常，水湿痰浊内生阻滞气机终致阳明腑实，加与阳明燥屎郁而化热，湿热毒邪上冲心包及脑络而发为肝性脑病；陆玮婷等[11]认为本病系肝脏受湿热毒邪侵扰而致疏泄失常，虚实夹杂，湿热瘀毒下移壅塞肠道，腑气不通，浊气不降则上扰清窍；吕文哲等[12]认为其主要病机是肝病后期, 痰瘀热毒等阻塞清窍, 导致阴阳逆乱, 神明蒙蔽, 多属闭证。姚春等[13]将痰、瘀、毒互结,导致腑气不通,脑窍蒙蔽作为肝性脑病的关键病机，其认为饮食、情志等因素导致脾胃功能失常，不能运化水液，水湿内停，肝气失于调达，气血瘀滞，两者蕴结，化火生痰，湿热内生，腑气不通,脑窍被蒙发为本病。 近年来，诸多医家对肝性脑病的认识大致可概括为肝郁气滞为发病之源，脾胃虚弱是发病之本，痰蒙心神、清窍是发病之关键。综上所述，本病的基本病因病机应为肝郁气滞、脾胃虚弱、痰热湿毒内生、蒙蔽心神清窍发而为病。

3 中医学对肝性脑病辨证分型的研究

依据肝性脑病的临床表现，临床各医家对肝性脑病病因病机理解角度的不同，其中医证型也分为多种。毛德文[14]将肝性脑病分为四型：①阴阳两竭、神明无主型；②热度炽盛、热入心包型；③肝肾阴虚、肝阳上扰型；④痰湿内盛、痰迷心窍型。张安娜[15]依据中医辨证论治的原则治疗肝性脑病取得了良好的临床效果，将肝性脑病分为五型：①痰气郁结、湿浊蒙窍型，主症为以中高度黄疸为主，黄色欠鲜明；②热度炽盛、毒火攻心型，主症为黄疸迅速加深，总胆红素升高；③营血郁热、心神昏乱型，主症除出现黄疸迅速加深外并伴有明显出血倾向；④阴虚阳亢、虚火妄动型，其主症为轻至中度黄疸，面色黧黑并伴有蜘蛛痣、腹水等；⑤阴阳俱脱型，主症为神志不清，呼之不应，生理反射消失，二便失禁。史文丽[16]将本病分为3型：①阴液耗损、风火上逆型；②热度炽盛，痰火上扰型；③脾肾阳虚、冷积肠腑型。邵铭老中医总结多年临床经验将肝性脑病分为4型[17]：①以神志淡漠、嗜睡、四肢不温、腹大胀满为主症的痰浊闭阻证；②以身热烦躁、神昏谵语为主症的痰热蒙窍证；③以头晕目眩、手足徐动甚则神昏抽搐、伴有出血倾向的阴虚风动证；④以昏迷、眼开口张、手撒肢冷、二便失禁、脉微欲绝为主症的阴阳俱脱证。

4 中医药治疗肝性脑病的研究

4.1口服中药治疗 历代医家均注重四诊合参、辨证论治，结合肝性脑病的病因病机，口服中药主要围绕醒脑开窍、解毒化湿、健脾疏肝为法进行组方。有学者使用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗肝性脑病，有效地改善了患者睡眠及生活质量[18]。张平等[19]给予患者口服石军颗粒(石菖蒲、制大黄、败酱草)，发现在改善肝功能、血氨、血清氨基酸水平方面明显优于对照组。刘亚爽等[20]研究发现使用癫狂梦醒汤(桃仁24 g、柴胡10 g、香附9 g、青皮9 g、清半夏12 g、陈皮10 g、大腹皮12 g、赤芍15 g、桑白皮15 g、紫苏子12 g、甘草15 g、木通6 g)联合心理干预治疗肝性脑病能明显改善患者脑电图、血氨水平、数字连接试验、数字符号试验、听觉事件相关电位的结果。宋佰玉[7]通过肝性脑病模型大鼠证实了毒消肝清丸可通过减轻脑水肿、减少内毒素吸收改善大鼠行为学，且安全性良好。姚春等[21]证实解毒化瘀方 (大黄5～15 g、茵陈20 g、赤芍15 g、白花蛇舌草10 g、郁金15 g、石菖蒲15 g)具有改善患者生存质量及中医证候的作用。

4.2中药保留灌肠 诸多临床医家依据“肝-肠-脑”轴及肝性脑病中医病因病机，继承中医“下法”行中药灌肠，以达通腑清窍、降浊解毒之功。本课题组在前期临床观察中发现给予肝性脑病患者益木脑液(生大黄30 g、蒲公英30 g、石菖蒲30 g、乌梅30 g、煅牡蛎20 g、芒硝20 g)灌肠能有效改善患者临床症状[22]。蔡小旗[23]使用清肠合剂(生大黄、石菖蒲、乌梅各30 g,生枳壳15 g,锡类散6 g)直肠灌肠加醒脑静静滴治疗肝性脑病发现可以提高患者认知能力、缩短昏迷时间。韩国华[24]研究发现醒脑灌肠方(云苓20 g、郁金20 g、石菖蒲15 g、生大黄20 g、乌梅12 g、甘草10 g)在改善患者内毒素、血氨、数字连接试验(NCT-A)方面与对照组相比有显著优势。李伟娜[25]发现加减菖蒲郁金汤(石菖蒲20 g、郁金30 g、生大黄20 g、乌梅15 g、枳实15 g、厚朴15 g)全结肠灌注透析治疗肝硬化临床型肝性脑病可有效改善患者临床症状并降低血氨、内毒素水平。杨小徽等[26]认为大黄煎剂(大黄30 g、乌梅30 g)具有通腑开窍、解毒导滞之功，有助于调理肝、脑、大肠功能,祛除“痰、瘀、毒”,能够延缓病情进展，提高临床治疗效果。由此可见，针对肝性脑病的中药灌肠方组成中除了使用具有荡涤肠腑的峻猛药物之外，也配伍了具有醒神开窍药物，亦有医家为防止泻下太过而佐以顾护脾胃之品，这为临床结合患者个体行中药灌肠开拓了组方思路。

4.3中药提取物制剂 中药提取物制剂是提取出中药有效成分, 以便于临床应用，诸如清开灵注射液、痰热清注射液、复方麝香注射液，随着现代药理及临床研究的不断发展，也出现了醒脑静注射液、丹参酮制剂作为临床有效制剂。 醒脑静注射液是利用现代技术提取的中成药制剂，其可通过降低肝性脑病患者血脑屏障的通透性，使药物有效成分直接作用于中枢神经系统，减轻脑水肿，保护脑神经，临床中多将其应用于各种类型脑炎、肝昏迷等[27-28]。研究发现醒脑静注射液能够有效降低血清炎症因子及氨水平，维持脑和肝微循环的稳定性，改善患者认知功能，并能缩短患者苏醒时间，提高临床疗效[29-30]。方阅等[31]研究发现隐丹参酮可通过与模型大鼠血液、肝脏及脑组织中的氨结合后排出体外，以促进氨的代谢，并且可促进内源性神经细胞的再生，这使得隐丹参酮有望成为新一代治疗肝性脑病的有效中药提取物。 与此同时，清开灵注射液、痰热清注射液、复方麝香注射液现已较少应用于肝性脑病的临床治疗。

4.4针灸 中医有“针药并用、杂合以治”的传统，“针药并用”是能够使药物的内服作用与体表穴位的外治作用同时得以发挥的治疗方式，符合中医“内外并治”的理念，针刺疗法因其具有“简、便、易、廉”的特点而同样被广泛应用于临床。李媛媛[32]采用内服中药解毒通络开窍方和董氏奇穴针刺相结合的治疗方法以实现优势互补，能有效改善肝性脑病患者West-Haven分级并降低中医症状体征评分，亦可以保护肝功能、降低血氨水平，具有良好安全性。十三鬼穴因其具有开窍醒神、调理气血阴阳、宁心安神之功而常被历代医家用以治疗精神异常的相关疾病，其包含中医学癫狂、神昏、郁证、百合病等病，而依据肝性脑病的临床表现可将其归为中医“癫狂”“神昏”的范畴，故其亦属于十三鬼穴的适应证,研究表明针刺十三鬼穴可多途径、多靶点调节神经-内分泌-免疫网络系统[33-34]。苏红慧等[35]在西医治疗基础上针刺十三鬼穴，发现其可改善肝性脑病患者的肝功能, 降低血氨、β-内啡肽的水平，并有效改善了肝性脑病患者的分期。另有常玉坤等[36]研究发现人中透刺龈交穴联合西药治疗肝性脑病可缩短患者意识不清的时间，改善患者生活质量并降低血氨水平。以上研究均为针刺改善肝性脑病临床表现及指标提供了切实可靠的依据。

5 讨 论

近年来如何使用中医药提高肝性脑病的预后正被诸多学者广泛探索, 也出现了不同的方剂及给药方式，其中包括口服中药汤剂、中药提取物静滴、中药保留灌肠、针灸等，虽然一些研究已经取得了值得肯定的成果，但目前临床上针对肝性脑病的中医药治疗大多仍停留在经验用药阶段，患者自身体质、病情严重程度及医者辨证要点不同导致了肝性脑病中医诊疗方案规范化实施的滞后。为进一步提高中医药防治肝性脑病的疗效及建立肝性脑病的规范化中医诊疗方案，未来关于肝性脑病的研究应更加深入和规范化，首先应该集各医家之所长，全面认识肝性脑病的中医病因病机，为肝性脑病中医诊疗提供理论支撑；其次应建立规范的诊断和治疗方案，临床上可以将现代医学降氨导泻、调节肠道微生态与中医的“清法”“下法”相结合，审查和完善肝性脑病的中医诊疗思路；最后应在临床疗效观察的基础上结合代谢组学及分子生物学，以客观评价中医药防治肝性脑病的效果，为中医药治疗肝性脑病提供现代药理学依据，构建规范化的肝性脑病中医诊疗方案，促进中医药防治肝性脑病向更高水平发展。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。