化痰祛瘀通络法联合利拉鲁肽治疗非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病的研究

马 静,祁月英,张忠勇,王元松，牛跃龙,崔荣岗,王 猛,康静蕊

(河北省沧州中西医结合医院,河北 沧州 061001)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)俗称脂肪肝，是指除乙醇和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床综合征，NAFLD常与肥胖、血脂紊乱等代谢综合征并存，尤以2型糖尿病(T2DM)最为多见[1]。据有关统计，21%～45%的NAFLD患者合并T2DM，而在T2DM患者中，NAFLD患病率则高达56%[2]。事实上，NAFLD更有可能是T2DM的危险因素和前期病变[3]。血管内皮功能失调常与糖尿病大血管并发症的发生密切相关，血管内皮功能可有效反映血管动脉粥样硬化对血管的损伤程度。肝脏瞬时弹性成像(transient elastography，TE)为一种无创肝纤维检测成像系统，其可通过检测肝脏硬度来诊断肝纤维化或肝硬化，由于TE检测与肝脏活体组织病理学有良好的相关性，其已成为当前公认的识别肝纤维化的有效方法[4]。中医学认为，脂肪肝、糖尿病等内分泌失调性疾病均与痰瘀阻滞有关，该类患者血管内皮功能异常、肝纤维化逐渐形成则恰恰反映了痰瘀互结、阻滞经络的本质[5]。本研究采用中医化痰祛瘀通络法联合利拉鲁肽治疗NAFLD合并T2DM，探讨该法对患者血脂、血管内皮功能和肝脏瞬时弹性成像指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①符合中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[6]中NAFLD的诊断标准；②符合中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]中T2DM的诊断标准；③符合《中医病证诊断疗效标准》[8]中关于脂肪肝“肝瘀痰阻型”的诊断标准，主要表现为右胁下刺痛、体胖口淡、纳差脘胀、痰多时呕、大便溏软、面色晦暗、舌暗有瘀斑、苔白腻、脉沉滑涩等；④年龄18～70岁；⑤患者对本研究内容知情同意，并签署知情同意书。

1.2排除标准 ①病毒性、药物性或酒精性肝损伤患者；②1型糖尿病患者；③血糖控制不稳定或合并酮症酸中毒者；④严重心肝肾等功能不全者；⑤妊娠或哺乳期患者；⑥恶性肿瘤患者；⑦过敏体质或应用本研究药物过敏者。

1.3一般资料 在符合相关伦理要求下，选取河北省沧州中西医结合医院2018年6月—2019年12月收治的104例NAFLD合并T2DM患者作为研究对象，按照随机平行分组法随机分为观察组与对照组各52例。观察组中男32例，女20例；年龄32～68(51.3±8.5)岁；病程2～17(6.8±1.3)年；空腹血糖8.4～13.5(10.2±1.3)mmol/L；体质指数(BMI)26.35～29.46(27.82±1.46)kg/m2。对照组中男35例，女17例；年龄34～67(52.7±7.9)岁；病程3～15(6.5±1.6)年；空腹血糖8.2～13.8(10.8±1.1)mmol/L；BMI 26.14～30.21(27.84±1.37)kg/m2。2组患者年龄、性别、病程、空腹血糖及BMI等一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治疗方法

1.4.1对照组 常规给予饮食控制、运动指导，纠正不良生活方式和行为，控制体重，减少腰围。给予利拉鲁肽注射液(诺和诺德公司生产，国药准字J20110026)0.6 mg皮下注射，1次/d，使用4周后增加剂量至1.2 mg皮下注射，1次/d。连续治疗8周。

1.4.2观察组 在对照组治疗基础上加用自拟化痰通络汤，组方：法半夏10 g、炒枳实10 g、胆南星10 g、醋香附10 g、泽泻30 g、桃仁10 g、丹参15 g、赤芍12 g、陈皮10 g、红花10 g、炒决明子15 g、生山楂30 g。加减法：纳呆食少者加炒莱菔子、炒二芽、鸡内金；大便干结者加瓜蒌；呕恶明显者加竹茹；口苦苔黄腻者加茵陈、黄芩；脾肿大者加鳖甲、生牡蛎。上述药物水煎300 mL，分早晚2次服用，每日1剂。连续治疗8周。

1.5观察指标

1.5.1血脂 于治疗前、治疗8周后采集2组患者清晨空腹静脉血5 mL，采用全自动生化分析仪测定三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。

1.5.2血管内皮功能 采用放射免疫分法测定治疗前、治疗8周后血清内皮素(ET)、血栓素(TXB2)、前列环素(PGF2)水平，采用硝酸还原酶法测定一氧化氮(NO)水平，试剂均由南京建成生物工程研究所提供，完全按照使用说明书操作。

1.5.3肝脏瞬时弹性成像指标 于治疗前、治疗8周后分别采用FibroScan超声诊断仪M型探头置于患者右腋前线测定患者肝脏弹力硬度值(LSM)，取连续10次成功测量数据的中位数作为有效LSM。

1.6统计学方法 采用SPSS 23.0软件包进行数据处理，计数资料比较采用2检验，计量资料采用表示，组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1治疗前后血脂水平比较 2组患者治疗前TG、TC、HDL-C、LDL-C水平比较差异均无统计学意义 (P均>0.05)；治疗8周后2组TG、TC、LDL-C水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，HDL-C水平均较治疗前明显升高(P均<0.05)，同期组间比较观察组较对照组降低或升高更显著(P均<0.05)。见表1。

表1 2组非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者治疗前后各项血脂指标水平比较

组别例数HDL-C治疗前治疗8周后tPLDL-C治疗前治疗8周后tP观察组521.02±0.631.68±0.743.306<0.053.89±0.872.03±0.683.229<0.05对照组521.03±0.551.34±0.853.054<0.053.92±0.922.87±0.752.986<0.05t1.0312.0651.0622.529P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.2治疗前后血管内皮功能指标比较 2组患者治疗前ET、TXB2、PGF2、NO水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗8周后2组ET、TXB2水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，PGF2、NO水平均较治疗前明显升高(P均<0.05)，同期组间比较观察组较对照组降低或升高更显著(P均<0.05)。见表2。

表2 2组非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者治疗前后各项血管内皮功能指标比较

组别例数PGF2/(pg/mL)治疗前治疗8周后tPNO/(μmol/L)治疗前治疗8周后tP观察组5221.36±12.0533.24±15.264.529<0.0545.26±10.2465.38±11.365.106<0.05对照组5222.05±11.3527.18±12.293.068<0.0546.31±9.8556.23±10.053.337<0.05t0.8693.4211.2084.395P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.3治疗前后LSM比较 2组患者治疗前LSM比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗8周后2组LSM均较治疗前明显降低(P均<0.05)，观察组较对照组降低更显著(P<0.05)。见表3。

表3 2组非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者治疗前后肝脏弹力硬度值比较

3 讨 论

NAFLD患者多伴有T2DM，而T2DM患者NAFLD的发病率显著增高，二者关系密切。现代研究认为，胰岛素抵抗与肥胖、脂质代谢紊乱是引起 NAFLD、T2DM的共同病因[9]。一方面，胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱对NAFLD的发生发展有重要促进作用；另一方面，NAFLD可加剧胰岛素抵抗，从而形成恶性循环。因此，针对胰岛素抵抗和肥胖、脂质代谢紊乱的治疗，对预防和改善NAFLD与T2DM均有帮助。有效控制血糖不仅可以减少或延缓糖尿病并发症的发生，还可降低慢性肝病，特别是NAFLD患者发生肝硬化和肝癌的风险[10]。

现代医学认为，脂质代谢异常是T2DM患者并发大血管并发症的重要因素之一，因此T2DM患者在降低血糖的基础上同步进行降脂治疗十分必要。目前血脂检测指标主要包括TG、TC、HDL-C和LDL-C，TG、TC、LDL-C升高及HDL-C降低均被认为是大血管病变的危险因素[11]。有研究提示，成人血清TC≥6.2 mmol/L、TG>1.7 mmol/L是导致冠心病、心肌梗死、动脉粥样硬化等的独立危险因素之一[12]；LDL-C水平增高是导致动脉粥样硬化和冠心病的重要危险因素；HDL-C是一种保护性胆固醇，其血清水平<0.9 mmol/L则与冠心病、心肌梗死、动脉粥样硬化等的发生有关[13]。现代研究证实，血管内皮功能障碍与机体动脉粥样硬化、高血压、糖尿病等众多疾病的发生、发展均密切相关，而高胆固醇血症是导致内皮功能障碍重要的危险因素之一，并且内皮功能障碍在动脉粥样硬化病变形成之前即可出现，故血管内皮功能异常与糖脂代谢异常具有密切关系[14]。有研究表明，高胆固醇血症所致的内皮功能损伤与ET产生增加有关，而在高胆固醇血症所致的内皮功能障碍中，NO的生成减少或灭活增加可能是一个重要环节[15]。TXB2、PGF2均为机体血管内皮分泌的常见血管活性物质，二者对维持机体凝血、纤溶系统平衡和协调血管内皮功能有重要作用[16]。TE为一种无创肝纤维检测成像系统，其采用可控低频剪切波对肝组织实施激励，通过低频振动形成的剪切波在软组织中传播，并利用超声波回波信号，记录瞬时剪切波在肝脏组织中的传播引起的组织位移变化，从而较为准确地识别肝纤维化和肝硬化，其较传统影像学、血清生化学检查具有更大优势[17]。

脂肪肝属于中医学“胁痛”“积聚”“肥气”等范畴。如《灵枢》中所说：“肝脉急……微急为肥气，在胁下，若覆杯。”《难经》所云：“肝之积，名曰肥气，如覆杯，有头足。”从病名可以看出，该病的主要病机为过食肥甘厚味，食而不化，膏脂稽留于肝，从而导致肝脾功能失调，痰浊内停、瘀血阻滞，而形成“积聚”“肥气”等病变。现代医家认为该病的病变部位主要为肝、脾两脏，饮食不节致使中焦积热，变津液为痰浊，痰热阻滞，影响肝气疏泄，而情志抑郁致使肝气郁结，肝失疏泄条达，不能协助脾胃运化痰湿，痰湿蕴阻加重，形成恶性循环[18]。该病日久则肝脉瘀阻，瘀血痹阻于肝，形成痰瘀互结之势。糖尿病属中医“消渴”范畴，认为该病的主要病机为阴虚燥热，由脂肪肝引发的糖尿病与肝郁日久、化火伤阴、肝肾俱虚有关，二者互相掺杂，更加重了病情的复杂性。这类患者临床所见以右胁不适或刺痛、形体肥胖、倦怠乏力、胸脘痞闷、头晕恶心、食欲不振、面色晦滞、苔腻、脉弦滑或涩为主，给予化痰祛瘀通络法治疗是符合辨证论治精神的。本研究观察组患者采用自拟化痰通络汤为主治疗，方中法半夏、胆南星化痰散结，炒枳实、陈皮燥湿健脾、理气化痰，醋香附疏肝理气、条畅气机，泽泻、炒决明子、生山楂利湿降脂，桃仁、赤芍、丹参、红花活血祛瘀、通络止痛，全方共奏化痰利湿、祛瘀通络、疏肝理气之功，针对肝瘀痰阻型脂肪肝合并糖尿病患者疗效理想。药理学研究证实，法半夏、胆南星等化痰燥湿类药物具有良好的降低血脂水平、改善肝功能作用；炒枳实、陈皮、香附等理气和中类药物可调节脂肪肝大鼠内的脂质水平，改善肝脏脂肪变性程度；泽泻、炒决明子、生山楂为近年来抗脂肪肝中药中效果最佳的药物，三者均可明显降低全血黏度、红细胞聚集指数、红细胞压积以及明显增加红细胞变形指数，有利于减轻脂肪变性和炎症反应程度；桃仁、赤芍、丹参、红花等活血祛瘀类药物可改善血流变学指标，促进脂肪在肝内氧化，扩张血管、改善微循环、增加肝脏血流量以及降低血液黏稠度，可有效消减和逆转肝细胞脂肪变性，促进病情改善恢复[19-21]。

本研究结果证实，2组患者治疗8周后TG、TC、LDL-C水平均较治疗前明显降低，HDL-C水平均较治疗前明显升高，同期组间比较观察组较对照组降低或升高更显著，提示加用自拟化痰通络汤治疗有利于调节NAFLD合并T2DM患者脂质代谢异常和减轻肝脏脂肪变性；治疗8周后ET、TXB2水平均较治疗前明显降低，PGF2、NO水平均较治疗前明显升高，同期组间比较观察组较对照组改善更显著，提示加用自拟化痰通络汤可改善患者内皮功能障碍，这可能与中药改善糖脂代谢和血流变学指标有关；2组患者治疗8周后LSM均较治疗前明显降低，观察组较对照组降低更显著，提示自拟化痰通络汤具有良好的改善肝纤维化、促进肝组织修复等作用。

综上所述，化痰祛瘀通络法联合利拉鲁肽治疗NAFLD合并T2DM可显著改善血脂水平和血管内皮功能，且具有一定抗肝脏纤维化作用，较单纯应用利拉鲁肽效果更佳。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。