溃疡性结肠炎与肠道微生物关系研究进展

徐 峰，柯希权

蚌埠医学院第一附属医院消化内科, 安徽 蚌埠 233000

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种免疫介导性疾病，是炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)中最常见的类型之一，以结肠黏膜慢性炎症为特征，通常缓解期与活动期交替出现[1]。目前病因尚不明确，可能涉及遗传异质性、免疫学、肠道微生物、饮食等多个方面，较为复杂。UC在经济高度发达的北美和欧洲是常见病，我国目前虽无大规模人群的流行病学资料，但近10多年来本病就诊数据提示发病率有明显增加的趋势，这表明UC已经成为我国人民消化系统的常见病[2]。根据我国现有的统计资料，UC最常发生于青壮年期，发病高峰年龄段为20～49岁，男女性别差异不大[男女比例为(1.0～1.3)∶1]，高复发率是UC的重要临床特征之一，对患者的生活质量影响较大。本文就肠道微生物对UC的影响作一概述，以期对今后研究UC的预防与治疗给予一定的帮助。近年来有研究表明，肠道病原微生物与UC的发生和复发均有关联[3-4]。相关证据提示，UC患者肠道黏膜与巨细胞病毒感染、肠道细菌感染、菌群失调之间存在异常的免疫反应[5-6]。艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection，CDI)、肠道菌群失调、真菌感染、巨细胞病毒感染、肠道各类细菌的噬菌体是近年来影响UC发生与发展的研究热点。

1 CDI

艰难梭菌(Clostridium difficile，C.difficile)是一种广泛分布于自然环境中革兰氏阳性厌氧菌，在正常情况下对健康人并无致病力。许多报道已经证实CDI对UC患者的影响越来越大。目前已有研究证明口服万古霉素治疗CDI合并IBD的有效性，且长疗程与短疗程万古霉素治疗(分别定义为21～42 d和10～14 d)相比，前者的复发率更低[7]。近期使用抗菌药物、住院病史、全身使用糖皮质激素均增加CDI的风险。巨细胞病毒感染是UC患者发生CDI的独立危险因素[8]。研究[9]表明，IBD患者在年轻时对CDI的发展更为敏感，而与近期住院或抗菌药物使用等传统危险因素无相关性。有CDI病史的IBD患者用水杨酸盐治疗经常无效，往往需要生物治疗。伴有CDI的IBD患者平均白蛋白较低，炎性活动更为严重。粪便微生物群移植(fecal microbiome transplantation，FMT)改变了CDI的治疗格局。新的证据表明，FMT也可以作为CDI并发IBD的有效和安全的治疗策略[10]。最近，FMT在UC中的随机对照试验支持其在恢复肠道内稳态方面的作用。然而，还需要进一步的研究来验证FMT能否在IBD的标准治疗中起到补充作用[11]。总体而言，CDI在UC患者中相当普遍，并且与疾病的发展息息相关。密切的监测和适当的管理，包括早期发现和快速治疗CDI，有助于改善UC患者的预后。

2 肠道菌群失调

正常的肠道菌群为我们提供了大量有益的生理功能，涉及拮抗病原微生物、促消化、免疫、营养吸收、抗肿瘤、调节代谢作用等[12]。而饮食是肠道菌群的主要调节因素，UC患者行直肠切除术并回肠袋肛吻合术后，常会发生贮袋炎，一项前瞻性研究表明，水果摄入量低的患者较水果摄入量高的患者贮袋炎发生率高。水果摄入量与微生物组成的改变有关，增加水果摄入量可以改善微生物组成进而降低肠道炎症，预防贮袋炎的发生[13]。因此，肠道菌群失调对UC的发生发展也有一定影响。研究提示，UC患者肠道菌群的多样性会明显减少，与健康人群相比，厚壁菌门比例减少，而变形杆菌和拟杆菌群比例增加[14]。肠道菌群失调也可促使合并肠道感染的UC患者复发。近年来，一些患者通过粪菌移植达到了临床缓解，进一步佐证了这一点[15]。通过对FMT前后结肠标本和粪便标本的分析，FMT使微生物多样性增加，改变了肠道菌群的构成。FMT治疗前后获得缓解的患者粪便标本和结肠微生物样本的多样性高于未获得缓解的患者[16]。显而易见，防治肠道菌群失调对UC有十分积极的意义。

3 巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染

Okahara等[17]研究表明，单用抗CMV药物治疗UC，即使在病毒高负荷的情况下也不一定能达到临床疗效。Campos等[18]的一项研究提示CMV对IBD的发病率和死亡率均无影响。Inokuchi等[19]的研究表明，对于UC患者，CMV阴性的患者经治疗达到临床缓解状态的时间较CMV阳性患者短，但CMV感染不会导致增加肠道手术切除率，与UC的复发也无相关性，因此，CMV感染是否可导致UC复发存在争议，还需进一步研究。也有研究提示，UC患者CMV感染与住院时间延长、总费用增加、常规出院次数减少有关，但与手术或死亡率无关[20]。还有研究认为，CMV结肠炎仍是预后不良的独立预测因素，迫切需要一种有效的治疗复发性CMV结肠炎的策略[21]。由此看来，CMV对UC的影响尚有争议，需要进一步研究以明确。

4 噬菌体

Gogokhia等[22]的研究表明，乳酸杆菌、大肠杆菌、类杆菌噬菌体、噬菌体DNA通过核苷酸感应受体TLR9刺激IFN-γ。所产生的免疫反应是噬菌体和细菌特异性的。此外，噬菌体水平的增加通过TLR9和IFN-γ加剧了结肠炎。同样，UC患者对FMT有反应，与无反应者相比噬菌体减少，黏膜IFN-γ与噬菌体水平呈正相关。活动期UC患者的噬菌体诱导的IFN-γ比正常人多[22]。Zuo等[23]的研究显示，与健康对照组相比，UC患者黏膜病毒(尤其是尾状病毒噬菌体)增多，尾状病毒多样性、丰富度和均匀度下降。黏膜病毒组分改变与肠道炎症相关。UC患者组黏膜病毒个体间差异高于对照组。由此看来，肠道各类细菌的噬菌体的种类和丰富度与UC的严重程度息息相关，但目前相关研究较少，需要更多的实验去探究。

5 真菌

IBD的特征是肠道菌群的改变和对肠道菌群免疫反应的改变。IBD不仅受到共生细菌的影响，而且还受到共生真菌的影响。新的证据表明，肠道真菌的改变可能与IBD的发病机制有关，如马拉色菌与克罗恩病有关，并加重模型小鼠的结肠炎症状[24]。与正常健康人相比，IBD中的真菌菌群呈偏态分布，担子菌与子囊菌比例增加，酿酒酵母菌比例减少，白色念珠菌比例增加[25]。克罗恩病患者粪便和肠道黏膜中真菌总载量增加，尤其是念珠菌和马拉色菌，而UC患者粪便中真菌多样性减少。高碳水化合物饮食可以增加念珠菌种类的总丰富度，而高蛋白饮食则相反。抗真菌治疗主要用于治疗IBD中的白色念珠菌或荚膜组织胞浆菌感染，而补充真菌益生菌也显示了一定的治疗效果[26]。未来的研究可以着重于了解真菌微生物群如何与肠道微生物群的其他成分相互作用。真菌微生物群的调节可以作为UC的一种治疗途径。

6 小结与展望

本文详细叙述了肠道微生物对UC的影响及可能的机制。CDI和肠道菌群失调会促进UC的发生和发展，早期发现和快速治疗CDI，将改善UC的预后，FMT治疗对缓解CDI和肠道菌群失调均有肯定的作用，防治肠道菌群失调对UC有着十分积极的意义。而巨细胞病毒对UC的影响尚有争议，需要进一步的研究，肠道各类细菌的噬菌体的种类和丰富度与UC的严重程度息息相关，但目前相关研究相对较少，需要更多的实验去探究。真菌微生物群的调节可作为UC的一种治疗途径，未来的研究应着重于了解真菌微生物群与肠道微生物群的其他成分相互作用。肠道微生物在维持肠道稳态以及宿主免疫系统的发育和激活中起重要作用，以肠道微生物作为靶点为UC的治疗提供了新的选择。尽管目前以抗生素、益生菌、粪菌移植等为代表的疗法取得了一定的成效，但仍存在一些争议，如何提高调整肠道微生物疗法的有效性和安全性是下一步研究的关键。另外，未来针对不同患者开展个性化治疗还要考虑治疗时间、年龄、如何选择合适菌株等因素，需要长期的研究和探索。因此，仍需进行大量的实验研究和严密的实验设计评估研究结果，进而为疾病的治疗提供新的思路和手段。