炎症性肠病相关内分泌疾病的研究进展

罗文雯，陈东风，杨 洋

陆军军医大学大坪医院消化内科，重庆 400042

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种病因尚不明确的非特异性慢性肠道炎症性疾病,主要包括克罗恩病(Crohn’s disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)，IBD好发于青年，临床表现多样，常见症状包括腹痛、腹泻、血便等消化道症状，部分患者还有体质量减轻、发热、贫血、疲劳等全身症状，同时可累及骨骼、肌肉、皮肤、肝胆、泌尿生殖系统、神经系统、血液系统等多个系统，而IBD相关内分泌疾病相对少见。本文主要探讨IBD相关的下丘脑-垂体、甲状腺、肾上腺、胰腺疾病。

1 IBD相关下丘脑-垂体疾病

IBD与下丘脑-垂体-肾上腺轴相互影响。不同来源的应激激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致糖皮质激素及盐皮质激素分泌增加，而糖皮质激素及盐皮质激素分泌增加促进促炎因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-8等的释放，并参与IBD的发生[1]；而肠道的炎症亦可影响下丘脑-垂体-肾上腺轴，从而抑制或促进肠道炎症[2]。除此之外，IBD可并发垂体淀粉样变性(pituitary amyloidosis)，淀粉样变性是IBD的一种罕见并发症，总体发病率约0.53%，其中CD患者的发病率为1.05%，UC患者的发病率为0.08%[3]，垂体淀粉样变性为全身性淀粉样变性的一部分，Verbeke等[4]报道了1例CD并发垂体淀粉样变性的病例，临床表现为极度疲劳，体质量减轻和呼吸困难，激素评估显示完全垂体前叶功能不全，针对垂体淀粉样变性的首要治疗为治疗垂体淀粉样变性导致的垂体功能低下进而产生继发性肾上腺功能不全。

2 IBD相关甲状腺疾病

2.1 与IBD相关的非肿瘤性甲状腺疾病

2.1.1 弥漫性毒性甲状腺肿(Graves disease，GD)：GD是甲状腺功能亢进症最常见的原因，因血循环中存在与甲状腺组织反应(抑制或刺激作用)的自身抗体，导致甲状腺激素合成和释放增加而引起的以神经、循坏、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要特征的临床综合征，属于甲状腺激素(TH)分泌增多引起的自身免疫性甲状腺疾病。UC并发GD较CD常见，UC并发GD的发病率为4.1%[5]，推测可能与UC和GD有共同的病理生理学发病基础有关。Dudík等[6]研究发现，UC与GD的发病均与Th2细胞参与的免疫反应有关。目前，GD的治疗主要是予以抗甲状腺药物(丙基硫氧嘧啶、甲巯咪唑)治疗。

2.1.2 桥本甲状腺炎(hashimoto thyroiditis，HT)：HT是一组以甲状腺肿大、血清甲状腺过氧化物酶抗体和/或甲状腺球蛋白抗体阳性为特征的自身免疫性甲状腺疾病，是引起甲状腺功能减退的常见病因。IBD患者并发HT的总体发病率为1.98%，其中UC患者并发HT的发病率为1.8%，而CD并发HT的发病率约2.15%[7]。研究显示，Th1/Th2的失衡导致了HT与IBD的发生[8]，此外，研究发现 HT与IBD均与肠道菌群失调及肠黏膜屏障受损有关[9]。HT的治疗主要是针对甲状腺功能减退的治疗，以左旋甲状腺素1.6～1.8 μg·kg-1·d-1口服补充甲状腺素为治疗原则。

2.1.3 亚急性甲状腺炎(sub-acute thyroiditis，SAT)：SAT是由病毒感染促发甲状腺滤泡细胞的破坏而导致滤泡内容物进入血液循坏，引起的一个早期甲状腺毒症阶段，当血液中甲状腺激素耗尽，可出现短暂的甲状腺功能减退，5%～10%的患者可发展为永久性甲状腺功能减退。SAT在IBD患者中非常罕见，只有个案报道。Horai等[10]曾报道了1例UC合并SAT的病例，其人白细胞抗原分型分析显示，A24和B52阳性，提示UC与SAT之间可能有共同的遗传背景因素。Kawashima等[11]报道了1例CD患者，在服用TNF-α药物后出现SAT，进而引起甲状腺功能亢进，推测可能是药物相关性SAT。SAT的早期治疗以减轻炎症反应及缓解疼痛为目的，轻症可用乙酰水杨酸(1～3 g/d，分3次口服)、非甾体消炎药(如吲哚美辛75～150 mg/d，分3次口服)或环氧酶-2抑制剂。糖皮质激素适用于疼痛剧烈、体温持续显著升高、水杨酸或其他非甾体消炎药物无效者，初始泼尼松20～40 mg/d，维持1～2周，根据症状、体征及血沉变化缓慢减量，总疗程6～8周以上。

2.1.4 甲状腺淀粉样变性(thyroid amyloidosis)：甲状腺淀粉样变性为全身性淀粉样变性的一部分，到目前为止，文献中报道的IBD合并甲状腺淀粉样变性寥寥无几[12-13]。肠道长期、反复的慢性活动性炎症促使了淀粉样物质首先在血管沉积，进而进展到全身各器官，导致临床出现无痛性的甲状腺肿大，严重者可出现呼吸窘迫等压迫症状。治疗原则是控制肠道炎症，从而减少患者血清中的淀粉样物质在血管及全身各器官的沉积。

2.2 与IBD相关的肿瘤性甲状腺疾病甲状腺癌(thyroid cancer，TC)是一种起源于甲状腺组织的内分泌恶性肿瘤，其中甲状腺乳头状癌最常见，占TC的80%以上。研究[14]发现，IBD患者更易患TC(P=0.032)，经对年龄、性别、体质量指数、吸烟、饮酒、碘盐摄入、辐射暴露、良性甲状腺结节、TC家族史等因素调整后，对吸烟史、辐射暴露史、良性甲状腺结节史、IBD史进行多因素Logistic回归分析发现，UC会增加患TC的风险(OR=3.81，95%CI：1.27～11.37)。同样Cao[14]对8项病例对照研究共334 015例IBD患者进行Meta分析，结果显示，IBD患者发生TC的风险较对照组增加45%～100%，其中UC患者发生TC的风险较对照组增加20%～100%，而CD患者发生TC的风险并未增加。CD普遍被认为是Th1细胞因子参与的炎症，而UC主要是Th2细胞因子参与的炎症[15]。Simonovic等[16]提示分化型TC患者外周血细胞产生的Th2细胞因子明显高于对照组，放射性131I治疗可降低Th2细胞因子的分泌。由此推断，Th2细胞因子与TC的发病有关，而与Th1细胞因子无关。据报道，IBD患者使用免疫抑制治疗会增加患TC的风险，这可能与免疫抑制剂可引起淋巴增殖紊乱，参与TC的发生有关[17]。TC治疗以外科治疗为主，术后内分泌治疗、放射性核素治疗为辅。

3 IBD相关肾上腺疾病

肾上腺皮质功能减退症(adrenal insufficiency，AI)主要分为原发性和继发性两类。原发性肾上腺皮质功能减退症(primary adrenal insufficiency，PAI)，又称艾迪生病(Addison’s disease),主要由肾上腺皮质结构或功能缺陷致肾上腺皮质激素分泌不足，其病因主要为自身免疫性疾病，其次为结核。Qiu等[18]报道了1例17岁的女性CD患者，予以英夫利西单抗治疗，病程中逐渐出现面部、颈部、上肢、嘴唇皮肤色素沉着，血清肾上腺皮质激素低于正常参考范围，抗肾上腺抗体和抗21-羟化酶抗体均阳性，影像学检查示垂体及肾上腺皮质正常，最终诊断为PAI，予以补充氢化可的松后症状改善。CD合并PAI的具体发病机制尚不清楚，有待进一步研究。继发性肾上腺皮质功能减退症(seconary adrenal insufficiency，SAI)主要由下丘脑或垂体病变致促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌降低致肾上腺皮质激素分泌不足。IBD合并SAI最常见的病因为长期应用外源性糖皮质激素导致下丘脑-垂体的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)合成和分泌受到抑制[19]。

4 IBD相关胰腺疾病

4.1 IBD相关非肿瘤性胰腺疾病

4.1.1 急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)：AP是IBD相关胰腺疾病中最常见的类型，IBD患者合并AP的发病率为0.6%～1.6%[20]。IBD并发AP最常见的病因是胆石症，其次是药物。IBD常合并胆石症的原因主要与胆汁酸的吸收减少或丢失过多、胆汁酸的肠肝循环增加、胆汁中的胆固醇过饱和有关。而硫唑嘌呤、美沙拉嗪、激素是治疗IBD常用药物，而同时也可导致药物性胰腺炎的发生[21-22]。IBD并发AP的治疗与一般人群相同，包括积极寻找病因、液体复苏、电解质置换和症状管理。

4.1.2 慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)：CP是一种由遗传、环境等因素引起的胰腺组织慢性、进行性炎症性疾病。CP发病率为(5～14)/10万，患病率为(120～143)/10万[23]。CP的临床表现多种多样，包括反复发作的腹痛、糖尿病、脂肪泻和吸收不良，但大多数患者可无任何症状。IBD与CP的关系还未得到充分的研究，来自台湾的一项队列研究发现，CP组的IBD总发病率是对照组的10.3倍, 而CP患者患IBD的风险显著高于非IBD患者(CD：AHR=12.9，95%CI：5.15～32.5，CD：AHR=2.80，95%CI：1.00～7.86)[24]。

4.1.3 自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)：AIP是由自身免疫介导以血清IgG4水平升高、大量分泌IgG4的浆细胞浸润胰腺组织、影像学表现为胰腺肿大和胰管不规则狭窄为特征的特殊类型胰腺炎。根据组织病理学特点分为：1型AIP，其病理特征为不伴有粒细胞上皮损伤的淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(LPSP)；2型AIP，其病理特征为伴有粒细胞上皮损伤的特发性导管中心性胰腺炎(IDCP)。Lorenzo等[25]对AIP和IBD患者进行的多中心回顾性分析显示，IBD并发AIP多为2型AIP。日本对1 751例IBD患者(UC：961例，CD：790例)进行的一项研究显示，IBD并发2型AIP的患病率为0.4%(7/1 751，UC：5例，CD：2例)[26]。IBD并发AIP的发病机制目前尚不清楚，可能与MUC1黏蛋白有关。MUC1黏蛋白是许多器官导管上皮细胞顶端表面表达的一种跨膜糖蛋白，MUC1黏蛋白在人的结肠上皮以异常的低糖基化形式表达，进而促进肠道急慢性炎症。一项动物研究显示，IBD小鼠的胰腺上同样检测到了异常表达的MUC1黏蛋白[27]。AIP的治疗以口服激素为主，如激素疗效不佳，则可换用或联用免疫调节剂及生物制剂[28]。

4.1.4 Ⅰ型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus，T1DM)：T1DM是由于胰岛β细胞破坏和胰岛素绝对缺乏所引起的糖尿病。CD患者并发T1DM的发病率(1.5%)，而UC患者并发T1DM的发病率为2.7%[29]；而同样，T1DM患者IBD的发病率1.5%，高于对照组(0.3%)[30]。这可能与IBD、T1DM有共同的发病基因PTPN22及IRF5[31]有关。

4.2 IBD相关肿瘤性胰腺疾病胰腺内分泌肿瘤(pancreatic endocrine tumor，PETs)为源于胰腺多功能神经内分泌干细胞的肿瘤疾病，发病率约为1/100 000。Hedfi等[32]报道了1例CD患者合并PETs，发现CD患者因肠道反复、慢性炎症导致患癌风险增加，主要表现为结肠癌和小肠癌的发病率增加。CD是否也会增加胰腺癌的发病率，有待进一步研究。

5 展望

IBD是一种系统性疾病，常合并肠外表现，这不仅加重了IBD治疗的复杂性，且影响其长期预后，而内分泌系统相关并发症是IBD患者并不常见的肠外表现，涉及到下丘脑垂体、甲状腺、肾上腺及胰腺，可出现一个或多个内分泌腺体功能障碍，给IBD的诊断和治疗带来挑战。故临床医师需要加强对IBD患者内分泌与代谢疾病的认识，有助于对IBD患者进行综合评估，改善患者生活质量及预后。