我国中年人群载脂蛋白B 与载脂蛋白A-1 比值对冠心病事件预测作用的研究

董莹，王馨，陈祚，张林峰，田野，王增武，代表中国心血管疾病监测、预防预警和治疗技术应用研究组

冠心病是危害我国人民生命健康的重大公共卫生问题，据中国卫生健康统计年鉴2018 数据显示[1]，2017 年我国城市和农村居民冠心病死亡率分别为115.32/10 万 和122.04/10 万。众所周知[2-6]，高 血压和血脂异常是冠心病发生发展的两个重要危险因素。但既往关于血脂与冠心病事件发生风险的研究主要集中在脂蛋白中脂质成分（如血浆胆固醇）与冠心病的关系，近些年越来越多的研究指出载脂蛋白在冠心病的发生发展中也起到了重要作用[7]。

载脂蛋白B（apolipoprotein B，apoB）、载脂蛋白A-1（apolipoprotein A-1，apoA-1）是重要的两类载脂蛋白，二者的比值（apoB/apoA-1）反映了血浆中抗动脉粥样硬化和促动脉粥样硬化因素的平衡，可能对于冠心病风险预测具有更高的价值[7]。但以上的研究大多集中在国外，中国人群的研究相对较少或研究类型为横断面研究[8-13]。本研究在中国部分地区自然人群中探究apoB/apoA-1 对冠心病事件的独立预测作用以及血压和apoB/apoA-1 两因素对冠心病事件的联合作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象

来源于2009～2010 年卫生行业科研专项“中国心血管疾病监测、预防预警和治疗技术应用”。该研究于2009～2010 年利用整群随机抽样的方法在中国华北、华南、东北、西北、西南12 个监测区选取35～64 岁研究对象进行心血管危险因素调查，具体抽样方法参照文献[14]。由于机构重组和人员变动，2016～2017 年仅对12 个地区中的9 个地区（8 965 例）进行后续随访，并记录终点事件。在排除175 例有心脑血管疾病史者（脑卒中、冠心病、其他类型心脏病）和62 例无血脂等基线资料者，最终8 728 例研究对象纳入最终分析。本项目由中国医学科学院阜外医院伦理委员会审批通过，所有研究对象均知情并签署知情同意书。

1.2 调查内容

调查前由项目组统一制定调查方案、问卷。参与调查人员均须接受培训并考核合格后方可参与本次研究。问卷收集研究对象的一般资料，包括个人基本情况，疾病史和行为生活方式等。体重测量时要求空腹，脱掉外套、帽子，精确至0.1 kg；身高测量精确到0.1 cm，并进行体重指数（BMI）的计算。血压测量时采用校准的汞柱血压计，要求对象在测量前静坐5 min，并且在测量前0.5 h 内禁止剧烈运动或饮兴奋饮料，选择右上臂进行血压测量。连续测量3 次，每两次间隔0.5 min，将3 次的均值作为个体最终的血压值。最后收集研究对象的血标本并进行生化指标的测量：研究对象空腹至少12 h，所有的实验室指标均由统一的中心实验室进行检测。其中，空腹血糖（FPG）采用葡萄糖氧化酶法（GOP-POD），总胆固醇（TC）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）采用酶法进行检测。对于甘油三酯<4.5 mmol/L 可采用Friedewald 公式计算低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）[15]。脂蛋白a、apoB、apoA-1 均采用免疫比浊法测定。为了探究apoB/apoA-1 对冠心病事件的作用，根据apoB/apoA-1 的中位数将研究对象分为apoB/apoA-1<0.64 组（n=4 443）和apoB/apoA-1 ≥0.64 组（n=4 285）。

1.3 变量定义

（1）吸烟：一生中至少吸烟超过20 包，或每日至少吸1 支且连续至少1 年；（2）饮酒：近1 个月每周至少饮酒1 次；（3）糖尿病：FPG ≥7.0 mmol/L，或之前诊断为糖尿病并接受降糖治疗；（4）根据2010年中国高血压指南的定义[16]高血压：收缩压（SBP）≥140 mmHg（1mmHg=0.133 kPa），和（或）舒张压（DBP）≥90 mmHg，和（或）近两周高血压用药。

1.4 终点事件

终点事件是由各地的调查员入户（面对面）或通过电话随访的形式获得，同时结合当地医生的就诊记录。终点事件为冠心病：急性心肌梗死、缺血性心脏骤停、慢性冠心病和冠状动脉支架置入或冠状动脉旁路移植术。各中心随访负责人对以上资料进行检查、核对，所有可能的冠心病事件均由独立的事件委员会进行复审，以确定研究对象最终是否符合冠心病事件的最终诊断。

1.5 统计学方法

采用SAS9.4 统计软件进行统计学分析，对于连续型变量使用均数±标准差表示，采用单因素方差分析进行组间差异比较；对于分类变量，使用率表示，采用卡方检验进行组间差异比较。生存分析采用Kaplan-Meier 曲线和log-rank 检验。Cox 比例风险模型用于计算HR 和相应的95%CI。在进行HR 计算时，调整了年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、糖尿病、糖尿病用药、高血压用药和血压水平。为了探究apoB/apoA-1 与血压对冠心病事件的联合作用，使用相对超危险度比（RERI）、归因比（AP）来评价apoB/apoA-1与血压对冠心病事件的相加交互作用[17]。如果两个因素有相加交互作用，则RERI 和AP 的95%CI 不包含1[18-19]。P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 调查人群基本特征

最终8 728 例研究对象纳入分析，平均年龄（50.1±8.0）岁，其中男性3 922 例（44.9%），女性4 806例（55.1%）。与apoB/apoA-1<0.64 组相比，apoB/apoA-1 ≥0.64 组中糖尿病、吸烟、高血压用药和糖尿病用药者的比例均有所增高（P均<0.05）；年龄、DBP、BMI、LDL-C、TC、LPA 和FPG 也均增高，HDL-C、饮酒降低，差异均有统计学意义（P均<0.05）（表1）。

表1 不同apoB/apoA-1 人群基本特征（）

表1 不同apoB/apoA-1 人群基本特征（）

注：apoB：载脂蛋白B；apoA-1:载脂蛋白A-1；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；LPA：脂蛋白a；FPG：空腹血糖。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 apoB/apoA-1 与冠心病事件的关联分析

经过中位随访时间为6.35 年的随访，最终纳入的8 728 例研究对象，有88 例发生了冠心病事件。Kaplan-Meier 分析结果显示，apoB/apoA-1 ≥0.64组与<0.64 组的生存曲线明显分离（log-rank 检验=14.49，P<0.001），且apoB/apoA-1 ≥0.64 组其累计生存率要明显低于apoB/apoA-1<0.64 组（图1）。与apoB/apoA-1<0.64 组相比，apoB/apoA-1 ≥0.64组冠心病事件的发生率也有所增高（0.96/1 000 人年vs.2.25/1 000 人年）。Cox 等比例回归分析结果显示，调整年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、糖尿病用药、高血压用药和血压水平后，与apoB/apoA-1<0.64 组相比，apoB/apoA-1 ≥0.64 组冠心病事件发生的HR 为1.54 [95% CI：0.97～2.45，P=0.069]。当apoB/apoA-1 以连续型变量进入方程时，apoB/apoA-1 每增高1 个单位，冠心病事件的发生风险增 加4.18 倍[HR=5.18（95% CI：2.18～12.33），P<0.001]（表2）。

表2 不同apoB/apoA-1 分级冠心病事件发生率

图1 不同apoB/apoA-1 下冠心病事件的生存曲线

2.3 apoB/apoA-1 与血压联合作用对冠心病事件的关联分析

apoB/apoA-1 <0.64 合并血压正常的研究对象，冠心病事件的发生率为0.73/1 000 人年；高血压合并apoB/apoA-1 ≥0.64 者冠心病事件的发生率3.77/1 000 人年。Cox 等比例回归分析结果显示，在调整了年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、糖尿病、糖尿病用药、高血压用药后，与apoB/apoA-1 较低且血压正常研究对象相比，高血压合并apoB/apoA-1 较高研究对象，冠心病事件发生HR 为2.96 [95% CI：1.54～5.67），P=0.001]（表3）。当apoB/apoA-1 和血压两个同时存在时冠心病事件的发生风险明显增加[交互作用相对超额危险度（RERI）：1.542，95%CI：0.21～2.88；归因比（AP）：0.522，95%CI：0.23～0.82，P=0.024]。

表3 apoB/apoA-1 与高血压联合冠心病事件发生率

3 讨论

本研究发现，在中国部分地区中年人群中，调整年龄、BMI 和血压等危险因素后，apoB/apoA-1增高与冠心病事件独立相关；此外，apoB/apoA-1 和血压对冠心病事件具有正相加交互作用。

血脂异常是动脉粥样硬化性心脑血管疾病的重要危险因素。关于血脂异常，TC、LDL-C、HDL-C和TG 已列为临床常规血脂检测项目。因此，既往研究大多关注TC 和血压对心血管事件、全因死亡事件的影响。但是近期研究显示，反映致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒总和的apoB 与反映抗动脉粥样硬化HDL 颗粒总和的apoA-1 比值，较LDL 和其他常规脂质指标更能准确反映心血管事件风险。在一些预测冠状动脉性疾病发生风险的研究中发现[9,20]，apoB/apoA-1 优于其他血脂指标及一些胆固醇比值：TC/HDL-C，LDL-C/HDL-C 等。因此，在本次研究中我们选择探究apoB/apoA-1 对冠心病事件的影响，结果我们发现，在控制了年龄、性别等其他危险因素后，apoB/apoA-1 对冠心病事件的发生风险明显增高（apoB/apoA-1 每增高1 个单位，冠心病事件的发生风险增加4.18 倍），与既往研究得到了相似的结论[21-22]。

此外，apoB/apoA-1 和血压两个因素对冠心病事件具有正相加交互作用。既往一些流行病学研究指出血脂与血压的联合作用增加冠心病事件和死亡事件的发生风险。例如，一项法国18～55 岁的人群研究显示[23]，经过平均13 年的随访，在男性中，即使SBP（130～139 mmHg）和TC（200～239 mg/dl）均为边缘增高，其合并作用也可导致冠心病死亡风险增加3 倍。另一项在美国芝加哥的研究显示，在年龄、种族、受教育程度、BMI 等一些混杂因素调整后，无论在男性或女性中，高血压合并血脂增高（TC ≥6.2 mmol/L）者冠心病死亡的风险均明显增高（男性：RR=3.73，95% CI:1.50～9.29；女性：RR=4.55，95% CI:2.52～8.23）。其主要病理生理学机制是apoB/apoA-1 增高和高血压会增加氧化应激，即过量的活性氧与内源性清除活性氧的抗氧化系统间失去平衡。其次，也可能是二者同时存在增加了内皮损伤的风险[24]，从而增加了冠心病事件的发生。

本研究的优势在于，在中国部分地区使用前瞻性的方法探究了apoB/apoA-1 单独及其与血压的联合作用于冠心病事件发生风险的影响。然而，其中也存在一定的局限性。本研究并没有采用完全随机抽样的方式，故在人群的代表性方面可能存在一定的不足；此外，本研究仅在35～64 岁人群中进行了调查，故外推全人群时需要注意。

综上，我们发现在中国部分地区中年人群中apoB/apoA-1 增高可增加冠心病事件的发生风险。apoB/apoA-1 和高血压对冠心病事件具有正相加交互作用，两个因素同时存在时冠心病事件的发生风险明显增加。因而，在中国人群中预防冠心病事件需要apoB/apoA-1 和血压同时关注。

中国心血管疾病监测、预防预警和治疗技术应用研究组成员：中国医学科学院 阜外医院 国家心血管病中心（王增武、张林峰、陈祚、王馨、邵澜、郭敏、田野、董莹），山西省盂县人民医院（郭东双），新疆维吾尔自治区伊犁哈萨克自治州疾病预防控制中心（王东升、陈涛、夏目西旦），云南省勐海县疾病预防控制中心（苏梅惠、张勇德），陕西省汉中市人民医院（杨睿海、杨军、任勇、淡买琦、王怡悦、余明达、居茹），黑龙江省哈尔滨医科大学附属第一医院（田野、董礼航、孙凤宇、袁福才），四川省德阳市疾病预防控制中心（谭大华、郑治国、郑菁菁、徐阳），江苏省常州市金坛区疾病预防控制中心（周鑫、朱云洋、何怡、喜庆萍），北京市朝阳区疾病预防控制中心（韩晓燕、李哲），北京市朝阳区小红门社区卫生服务中心（李全富），浙江省舟山市普陀区人民医院（孙展杭、戴晨）

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突