非小细胞肺癌免疫治疗临床新进展

卞小霞，李为春，3

1.扬州大学医学院，江苏扬州 225009；2.扬州大学医学院附属泰州市第二人民医院呼吸与危重症医学科，江苏泰州225500；3.泰州市姜堰中医院呼吸内科，江苏泰州 225500

肺癌病死率、发病率在我国多种恶性肿瘤疾病中高居首位[1]，主要与环境污染、吸烟等因素密切相关，由于起病隐匿，所以在发现时大多已为晚期。 NSCLC是常见的肺癌组织学类型，经由手术、放化疗等治疗后疗效欠佳。 近年来的研究显示[2-3]，可将免疫治疗用于NSCLC 患者。 就免疫治疗而言，可分为主动免疫、被动免疫两种类型，其中前者重在识别抗原，要求患者存在完整免疫系统； 后者无需机体有完整免疫系统，可借助体外免疫活性物质而起到治疗作用。 随着分子生物学、免疫学的发展，NSCLC 免疫治疗取得了新成果，尤其是抗原特异性肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂等的应用[4]，提升了NSCLC 疗效。 该文就NSCLC免疫治疗临床新进展进行了综述如下。

1 单抗治疗

目前关于单克隆抗体治疗的研究正在展开，其可通过对肿瘤附近免疫细胞的结合， 激活效应细胞，从而发挥抗肿瘤免疫，或是通过抑制生长因子、诱导肿瘤细胞凋亡，杀伤细胞。当前主要用于NSCLC 治疗的单抗有贝伐单抗、西妥昔单抗。

1.1 贝伐单抗

贝伐单抗作为重组人源化单克隆抗体[5]，可结合血管内皮细胞生长因子-A （Vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）亚基，进而阻断受体相互作用，对于肿瘤新血管形成有抑制效果，且可进一步诱导VEGF 所依赖的肿瘤血管发生退化。 在2005 年的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议中先行对贝伐单抗治疗NSCLC 做出了报道，且指出贝伐单抗可延长患者生存期，激发了关于抗肿瘤血管治疗的临床研究。有研究显示[6]，贝伐单抗联合卡铂与紫杉醇， 可延长非鳞NSCLC 或晚期NSCLC 无进展生存期 （Progression-free survival，PFS），并且表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）突变阳性是影响患者预后的重要因素，不过并未指出贝伐单抗疗效。

1.2 西妥昔单抗

西妥昔单抗主要针对EGFR，是一种人鼠嵌合型单抗，可通过结合EGFR，抑制酪氨酸激酶活化[7]，以及相应的信号转导，可以使肿瘤细胞凋亡，避免肿瘤血管侵袭、生成及转移。Ramalingam SS 等人指出[8]，在进行Ⅱ期临床试验时，给予患者西妥昔单抗与放化疗治疗， 患者耐受性较好， 且中位生存期达到19.4 个月，而中位PFS 为9.3 个月，不易发生食管炎。

2 过继细胞免疫治疗

外周血或肿瘤组织分离的T 细胞， 经体外扩增、活化，并回输至患者体内时，可激发抗肿瘤免疫效应，或是杀伤肿瘤细胞，适宜于因病毒感染、放疗、化疗等免疫功能受损、低下者[9]。从淋巴细胞因子激活杀伤细胞（lymphokine activated killer cells，LAK）至CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL），虽然肿瘤免疫效应细胞的特异性逐渐增强，但是预期疗效并不甚理想。 LAK 是白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）的外周血单核细胞，早期进行IL-2、LAK 的免疫治疗疗效并不显著， 近期研究则显示LAK 可促进吉西他滨+顺铂对NSCLC 肿瘤细胞的直接杀伤作用[10]。 TIL 存在肿瘤特异杀伤活性，且会影响Ⅰa 期NSCLC 无复发生存期，不过由于治疗期间长时间体外培养肿瘤组织及细胞，对其临床应用产生了一定限制。

3 肿瘤疫苗

此种治疗方法主要通过调节患者免疫系统，从而促进效应性T 细胞、特异性抗体产生，当前以黑色素瘤抗原-A3 （melanoma antigen gene-A3,MAGE-A3）、树突状细胞（dendritic cells，DC）疫苗、DNA 疫苗为主。

3.1 MAGE-A3

MAGE-A3 属于纯化重组蛋白质疫苗，可诱导细胞毒性T 淋巴细胞 （cytotoxic T lymphocyte,CTL）生成，杀灭肿瘤细胞。 Vansteenkiste J 等人[11]的Ⅱ期试验指出，对NSCLC 患者进行MAGE-A3 治疗，可诱导生成CD8+、CD4+淋巴细胞，而抗体免疫毒性较小，表明该疫苗能够在临床普及， 不过葛兰素史克公司在2014 年的研究中指出，MAGE-A3 对于NSCLC 患者的PFS 无明显延长作用。

3.2 DC 疫苗

DC 疫苗目前临床应用最为广泛，且研究最多，主要基于DC 与肿瘤细胞相融合产生，可表达上述两种细胞特征性抗原，经由体外致敏DC 再回输，可提升肿瘤细胞抗原递呈能力，降低免疫耐受。 另外，随着DC 疫苗研究的深入，其在NSCLC 治疗方面的疗效研究逐渐展开。 有研究显示[12]，对NSCLC 患者实施DC疫苗治疗，3 个月内病情稳定率可达41.9%。 当进行DC 疫苗治疗时，DC 细胞外泌体可起到免疫刺激效果，发挥抗肿瘤细胞疗效，不过其治疗方案与具体作用原理仍需完善。 另外，由于DC 功能缺陷可对肿瘤抗原递呈作用产生抑制， 发生肿瘤细胞免疫耐受，可影响DC 疫苗推广， 但经由转基因DC 疫苗所具有的转导作用，能够强化抗肿瘤效果，具体机制尚待研究。

3.3 DNA 疫苗

目前常用的DNA 疫苗主要是BLP25 脂质体疫苗(BLP25 liposome vaccine，L-BLP25），其可靶向血清中粘蛋白（Mucin in serum，MUCI）抗原，不过Ⅲ期试验结果显示，若晚期NSCLC 患者一线化疗有效，当给予其MUCI 治疗时，对总体生存率无较大影响。

4 免疫检测点靶向治疗

诱发抗肿瘤免疫反应的关键是T 细胞活化，其可识别、灭杀肿瘤细胞。在T 细胞表面有共抑制分子、共刺激分子， 二者可发挥对T 细胞活化的调控作用，而这些抑制分子便是免疫检测点，治疗期间，肿瘤细胞能够经由免疫检测点而避免T 细胞激活，从而逃避免疫杀伤，所以阻断免疫检测点可提升T 细胞激活，而主要方法是运用细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原-4（totoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4），CTLA-4 抗体能够结合B7 受体，调控Treg 细胞以及辅助性T 细胞，从而减少T 细胞活性，并起到肿瘤免疫抑制疗效， 如当前常见的抗CTLA-4 抑制剂Ipilimumab，应用于肺癌、肾癌、黑素瘤中均取得明显疗效[13]。 此外，还可运用程序性死亡因子-1（programmed death-1,PD-1）/程序性死亡配体1 （programmed cell deathligand 1,PD-L1）， 其中免疫检测点抑制剂MK-3475（Nivolumab，BMS-936558）属于人源化单抗，主要针对PD-1，可作用于PD-1 后，再与其PD-L1 以及程序性死亡配体2 （programmed cell death-ligand 2,PDL2）结合，达到活化CTL 细胞的目的，从而杀伤肿瘤；相关研究显示，在晚期实体瘤患者中使用MK-3475，I期临床研究指出，NSCLC 患者的客观缓解率达到33%，表明MK-3475 对于晚期肺鳞癌有明显疗效；而相关的免疫组化分析也指出，PD-L1 阳性患者能够客观缓解36%， 表明其可以作为MK-3475 疗效的预测性分子标志物；此外，PD-L1 作为PD-1 的主要配体，对于PD-1 阳性肿瘤浸润性细胞活性、肿瘤细胞因子产生均具有抑制作用，能够在体外阻止二者作用介导而发挥抗肿瘤活性效果， 不过当前关于PD-L1 的临床试验普遍为Ⅰ/Ⅱ期，尚需加强类似研究。

5 总结

随着NSCLC 分子机制不断被更新、探索，可准确定位其特异性抗原， 也可便于完善免疫治疗思路，不过由于肿瘤细胞存在遗传不稳定性以及异质性，加之肿瘤发病机制较为复杂，所以单一治疗手段难以取得理想疗效，尚需结合免疫治疗周期、反应模式等选择适宜治疗方案。