蛋白S缺乏致双下肢深静脉血栓形成1例并文献复习

赖珊珊，郭庆昕，饶华春（福建中医药大学附属泉州市正骨医院检验科，福建泉州 362000）

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是指血液在静脉内不正常凝结、阻塞管腔，从而导致静脉回流障碍的疾病，主要包括深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。VTE 是临床三大血栓性疾病之一，复发率和致死率极高，早期诊断、规范治疗对于降低VTE的病死率、改善预后尤为重要。VTE 发病的危险因素包括获得性和遗传性两类，而抗凝蛋白缺乏是我国VTE发病的主要遗传性危险因素，其中以蛋白S 缺乏的发病率最高［1］。遗传性蛋白S缺乏症患者发生DVT或PE的风险是正常人群的2～11 倍［2］。本文报道了1 例蛋白S 缺乏致双下肢深静脉血栓形成患者的临床资料、诊疗过程，并对国内外文献进行复习，旨在提高临床医生对本病的认识，避免漏检，并根据本病的特点制定个体化抗凝方案，更有效地帮助患者提高预后，降低致死率和致残率。

1 临床资料

患者男，24岁，于2019年12月31日就诊我院。患者入院前2个月无明显诱因出现左小腿、左足部肿胀、紧绷不适，就诊所在区医院，治疗后（具体诊疗不详）症状稍有好转，但左下肢仍肿胀明显。12 月6 日右小腿、右足部也相继出现肿胀，性质同前。入院查体：体温36.4 ℃，脉搏99次／分钟，呼吸20次／分钟，血压：121／82 mmHg（1 mmHg ＝0.133 Ka）；双下肢膝关节以下肿胀（右侧明显），按之凹陷，皮肤紫暗、皮温不高，双足背动脉搏动无减弱。患者既往无血栓形成病史、也无特殊家族史，入院拟诊：“双下肢肿胀原因待查”。

2 诊疗经过

2.1 实验室检查 血尿粪常规、生化全套、凝血四项、风湿全套、红细胞沉降率、C 反应蛋白、抗凝血酶等均无明显异常。纤维蛋白（原）降解产物（FDP）（参考区间内＜5 μg／mL）、D－二聚体（D-dimer）（cut-off 值＜0.5 μg／mL FEU）在抗凝治疗期间的动态变化如图1。

2.2 影像学检查 双下肢深静脉多普勒超声示（如图2）：双下肢深静脉血栓形成（大部分至完全）。动态心电图示窦性心律，ST-T改变，但患者无胸闷、胸痛等不适，肺部平片未见明显异常。

2.3 诊断与治疗 结合患者病史、症状、体征及辅助检查结果，“双下肢深静脉血栓栓塞”诊断成立。治疗上予七叶皂甙、迈之灵活血、消肿，低分子肝素、利伐沙班抗凝等对症支持治疗。

为进一步明确病因，外送蛋白C活性、游离型蛋白S活性、抗心磷脂抗体（ACA）、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体检查，考虑到患者口服利伐沙班抗凝会导致狼疮抗凝物（LA）假阳性［3］，故未检测LA。

外送结果显示游离蛋白S活性＜16%（参考区间75.0%～130.0%），蛋白C活性137.7%（参考区间：70.0%～140.0%），ACA阴性，抗β2糖蛋白Ⅰ抗体阴性。

经规律抗凝治疗后，患者临床症状明显缓解，2020 年1月15日办理出院，并于3月6日复诊。复诊当日FDP 结果为0.78 μg／mL，D-dimer结果为0.16 μg／mL FEU；多普勒超声显示患者管腔逐渐再通，经评估后建议延长抗凝治疗。为验证首次检测游离型蛋白S 活性结果的可靠性，再次外送游离型蛋白S活性测定，检测结果仍低于16%。

3 讨论

蛋白S 是一种维生素K 依赖性的单链糖蛋白，主要由肝脏合成。在体内约60%蛋白S 与C4b 结合蛋白（C4BP）结合，其余以游离蛋白形式循环，只有游离型蛋白S具有辅因子活性。活化的蛋白C（APC）在蛋白S辅助下加速灭活FⅤa和FⅧa；蛋白S可通过直接抑制FⅨa-FⅧa-Ca2＋－磷脂复合物和FⅩa-FⅤa-Ca2＋－磷脂复合物的活性来发挥抗凝作用；蛋白S可作为组织因子途径抑制物（TFPI）的辅因子，通过促进TFPI与FⅩa的相互作用从而抑制FⅩa活性［4］；此外，蛋白S还可以直接调节凝血因子，抑制FⅨa或者FⅨa与FⅧa形成的内源性因子Ⅹ酶复合体，从而调节凝血与抗凝的平衡［5］。

本例患者为男性青年，从事电商工作，无明显诱因情况下出现双下肢深静脉血栓。根据《易栓症诊断中国专家共识》［6］建议存在发病年龄较轻（＜50岁）、特发性VTE（无诱因VTE）等情况的人群接受遗传性易栓症筛查；由于抗凝蛋白缺乏是中国人群最常见的遗传性危险因素，故首选筛查蛋白C活性、蛋白S活性和抗凝血酶，患者2次检测游离蛋白S活性都低于16%。

蛋白S缺乏分为获得性和遗传性。获得性因素见于血栓急性期［7］游离型蛋白S 活性下降；血栓形成过程中抗凝蛋白消耗性降低［8］；维生素K 缺乏、药物、严重肝病、DIC［9］等，但是获得性因素造成蛋白S 缺乏一般较为短暂且降低的幅度较遗传性缺陷小，该患者无上述获得性因素。遗传性蛋白S缺乏症是一种常染色体显性遗传性疾病，与位于3q11.2 的PROS1基因缺陷有关。到目前为止，人类基因突变数据库上更新的蛋白S基因突变共有444种，由于蛋白S基因结构复杂且存在高度同源性基因，蛋白S 缺乏症具有遗传学异质性［10-11］，故不将基因筛查作为此病确诊的首选项目［12］，目前蛋白S 缺乏致DVT 的诊断主要依靠临床表现、蛋白S定量及功能检测［13］。血浆中游离蛋白S 活性水平受多种病理、生理影响，在单一时间点检测的游离蛋白S活性较低不应直接诊断为遗传性蛋白S缺陷［6］，至少需要2次不同时间点降低的测定值才能诊断［14］。将基因检测结合表型诊断，则有助于判断患者遗传风险大小及制定个体化抗凝治疗方案，以预防血栓的发生和复发［10-11］。

本次抗凝蛋白活性检测采用凝固法，不同类型抗凝药物治疗会对检测产生不同影响，如口服华法林期间送检，会导致结果假性减低［15］，建议在停用华法林2～4 周后再检测；肝素抗凝对检测没有干扰［16］；新型口服抗凝药物的治疗浓度升高则会导致蛋白S 活性测定假性升高，从而掩盖蛋白S缺乏的真实状态［17］，虽然本例患者住院及复诊期间均口服利伐沙班抗凝，但两次检测结果都低于参考区间下限。

对于蛋白S缺乏致深静脉血栓栓塞患者主要进行抗凝治疗。由于新型口服抗凝药物治疗此类疾病有较好疗效［18］，有助于改善血栓状态，稳定抗凝蛋白水平［19］，且在安全性方面（即出血风险）优于华法林［20］，故新型口服抗凝药物不劣于甚或优于肝素桥接华法林方案。一般情况下初发静脉血栓栓塞患者建议抗凝治疗3～6 个月，但是对于无明显诱因首发静脉血栓栓塞的患者，美国胸科医师学会（ACCP）目前的指南建议延长抗凝时间［21］。本例患者经口服利伐沙班抗凝治疗3个月后，多普勒超声显示患者管腔逐渐再通，经评估风险获益比，建议延长抗凝治疗。

综上所述，对于无明显诱因、无家族史发生深静脉血栓的年轻患者应考虑易栓症的可能，在排除其他获得性血栓形成因素后，应完善抗凝蛋白的相关检查。目前临床医生对于蛋白S缺乏症的认识存在不足，以期通过本例报道为临床诊断该疾病提供参考，避免漏诊，并根据本病的特点制定个体化抗凝方案，更有效地帮助患者提高预后，降低致死率和致残率。