LDL-C、non-HDL-C和ApoB100的临床应用价值评价*

彭及雅，李欣颖，张大庆（.中国医科大学附属盛京医院第一心血管内科，沈阳 0004；.大连大学附属中山医院循环内科，辽宁大连 6000）

众多遗传学、生物学、循证医学以及流行病学证据一致证实胆固醇是动脉粥样硬化的核心致病性危险因素，血脂管理是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，AsCVD）风险防控的重要途径。随着循证证据的不断更新，各国相继推出新的血脂异常管理指南，血脂管理的核心理念得到统一，即降低胆固醇水平可减少AsCVD事件发生。

低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）占总胆固醇（total cholesterol，TC）含量60%～70%，其水平与心血管事件发生呈线性相关，是临床管控AsCVD风险的传统靶标。但研究表明，仅关注降低LDL-C 水平带来的临床获益具有局限性，随着对其他相关血脂代谢指标检验和临床研究证据的积累，非高密度脂蛋白胆固醇（non high density lipoprote in cholesterol，non-HDL-C）、载脂蛋白B100（apolipoprotein B100，ApoB100）作为评估和管理AsCVD风险的血脂靶标受到更多关注以及指南推荐，但推荐程度不尽相同。本文将系统阐述non-HDL-C以及ApoB100两种非传统血脂指标与传统指标LDL-C 的关系，分析三者在AsCVD风险防控中的应用价值，以及国内外血脂指南对三者的推荐情况，为临床合理应用三种血脂指标提供参考。

1 LDL-C、non-HDL-C 与ApoB100 指标的关系

1.1 降低LDL-C水平仍作为AsCVD 风险防控的首要靶标 “胆固醇理论”与“LDL-C 定律”强调“LDL-C 为胆固醇干预中的首要靶点，他汀类药物为降低LDL-C 水平防控AsCVD风险的基石”，这一经典理论在临床研究以及实践中反复得到证实。目前研究显示，循环LDL-C 水平每降低1 mmol／L，就可以带来21%的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）风险降低［1］。一项针对急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者进行平均随访7年的降脂方案的探索［2］，证明使用依折麦布联合辛伐他汀治疗能够使患者平均LDL-C 水平达到53.7 mg／dL。相比辛伐他汀单药治疗组的69.5 mg／dL，依折麦布联合辛伐他汀治疗组的MACE 风险降低2.0%，该研究首次证实LDL-C水平从70 mg／dL 到54 mg／dL 可带来进一步的临床获益。在他汀和（或）依折麦布应用的基础上，依洛尤单抗进一步将AsCVD患者的LDL-C 平均水平从70 mg／dL 降至30 mg／dL，在平均26 个月的随访过程中获得了15%的MACE风险的显著降低，该试验为AsCVD防控提供了LDL-C更低目标水平的证据［3］。一项针对18 924例新近ACS患者进行中位随访2.8年的研究［4］，首次以LDL-C＜15 mg／dL作为阈值调整降脂药物的使用，通过阿利西尤单抗大幅降低LDL-C水平，从而显著降低ACS患者的全因死亡以及MACE风险，证实了以LDL-C达标与否为导向的剂量滴定调脂模式带来的临床获益，是“胆固醇理论”和“LDL-C定律”的又一力证。以上研究证实，针对AsCVD 人群将LDL-C 水平进一步降低，可带来显著临床获益，为血脂指南的更新提供了有力证据，因此目前LDL-C仍是AsCVD风险防控的首要靶标。

1.2 Non-HDL-C 是防控AsCVD 风险的重要补充 目前LDL-C的评估方法除了酶法直接测定，更多通过Friedewald公式间接计算：LDL-C（mg／dL）＝TC－（HDL-C＋TG／5），可见计算所得LDL-C水平受三酰甘油（triglyceride，TG）影响，该公式不适用于TG＞4.5 mmol／L的情况。

此外，多项研究证据显示TG 水平亦是AsCVD 的独立风险因素。遗传学证实多数高TG 为多基因易感性，ANGPTL3、ANGPTL4、APOC3等功能缺失性（lost of function，LOF）基因变异会显著降低TG 水平并减少冠心病患病风险，APOA5杂合子LOF突变则会增加TG 水平和AsCVD 风险［5］。从流行病学角度，针对亚太地区及西方人群进行的荟萃分析证明血清TG 水平是心血管疾病及死亡的独立预测因子［6］。对4 162名ACS患者的临床研究［7］通过他汀治疗使患者LDL-C水平达到1.8 mmol／L以下后，相对于TG＜2.3 mmol／L的患者，TG≥2.3 mmol／L 会增加27%的MACE风险。进一步对1 501例ACS患者空腹血脂分析［8］显示，空腹TG 每升高0.113 mmol／L，患者短期MACE 风险增加1.4%，长期MACE 风险增加多达1.8%。哥本哈根心脏研究［9］亦证明，在LDL-C达标的TG≥3.0 mmol／L 的患者中，TG水平升高与MACE以及心肌梗死的发生风险呈正相关。

TG存在于富含三酰甘油的脂蛋白（triglyceride rich lipoproteins，TRLs）中，而TRLs主要由极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、中间密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein，IDL）、乳糜微粒（chylomicron，CM）组成。TRLs残粒直径较小，可直接进入动脉内皮，且其携带胆固醇量约为低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）的40倍，致动脉粥样硬化作用远强于LDL。然而TG 受饮食影响较大，测量结果不稳定。研究证明LDL-C 和non-HDL-C 水平随着TG的升高而增加，且non-HDL-C较LDL-C与TG水平更具相关性［10］。non-HDL-C包括LDL-C 和TRLs 中的胆固醇，计算公式为：non-HDL-C ＝TC－HDL-C。因此，non-HDL-C代表循环中除HDL-C以外所有的致动脉粥样硬化脂蛋白胆固醇，且计算不受TG的影响，不受饮食影响，可以稳定反映TRLs中的胆固醇和LDL-C的水平。

2019年对欧洲、澳大利亚和北美44个队列进行的荟萃研究（n＝398 864）证实，non-HDL-C 与长期AsCVD 风险呈显著正相关［11］。对Framingham 心脏研究中基线无冠心病的冠心病患者（n＝5 794）的事后分析证实，LDL-C 达标后AsCVD风险仍随non-HDL-C 升高而增加，但在non-HDL-C达标后LDL-C不会再额外增加AsCVD 风险［12］。一项纳入8项临床试验对62 154 例使用他汀类药物患者的荟萃分析［13］显示，相对于LDL-C 和apoB，non-HDL-C 与MACE 发生的相关性更强。而一项对868 名急性心肌梗死（acute myocardic infarction，AMI）患者的回顾性队列研究［14］证明，未达到non-HDL-C 目标水平的AMI 患者具有更高的远期MACE发生率，而未达到LDL-C 目标水平而与远期MACE的发生无关。因此non-HDL-C较LDL-C更能准确评估心血管事件风险，且对远期MACE的发生具有预测价值，可以作为LDL-C预估AsCVD风险的补充指标。在合并有高TG、糖尿病、代谢综合征以及肥胖的患者中，non-HDL-C 更是评估心血管事件风险的首要靶标［15］。

1.3 ApoB 作为AsCVD 防控靶标逐渐受到推荐 ApoB 作为载脂蛋白是LDL、IDL、VLDL、CM 等致动脉粥样硬化脂蛋白的构成部分，是细胞识别和摄取脂蛋白的主要位点。其主要亚类ApoB48 存在于CM 中，ApoB100 存在于LDL、IDL和VLDL中。血液中ApoB48 极少，约为ApoB100 的0.1%，故我们提到的ApoB通常指的是ApoB100。ApoB 作为识别位点能够与动脉内皮下细胞外蛋白聚糖结合，介导脂蛋白滞留动脉壁，从而始动动脉粥样硬化进程。LDL-C代表LDL颗粒中胆固醇的质量，non-HDL-C代表所有致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒中的胆固醇质量。由于一分子致动脉粥样硬化脂蛋白内仅含一分子ApoB，且不能在各脂蛋白颗粒间自由交换，因此ApoB具有比LDL-C和non-HDL-C更精确反映出血液中致动脉粥样硬化脂蛋白的颗粒数的能力。

遗传学研究显示，ApoB基因突变及基因多态性与LDL、TG和VLDL水平升高密切相关，与人群AsCVD事件风险显著相关［16］。Kastelein等［17］对18 018例冠心病患者进行4.9年的随访发现，在经他汀治疗使TC达标后LDL-C与心血管事件相关性消失，而apoB 和non-HDL-C 与心血管事件仍存在相关性并可预测冠状动脉事件。早年韩国研究显示，ApoB相较于non-HDL-C能够更好识别代综谢合征患者［18］。Karasek博士报道，ApoB较non-HDL-C与内皮功能稳态和颈动脉内中膜厚度更具相关性［19］。李建军教授团队报道，我国女性心肌梗死患者中ApoB 预测冠状动脉粥样硬化病变的能力优于LDL-C和non-HDL-C［20］。Fonseca等［21］研究显示，对于糖尿病患者仅使用LDL-C 作为评估风险具有局限性，而ApoB和non-HDL-C、ox-LDL 具有补充价值。对英国生物库的基线血脂水平与心血管事件的发生（总346 686 例对象，6 216例事件）进行分析，发现ApoB 相比于LDL-C 和non-HDL-C，具有更强的与心血管事件的关联性［22］。Sniderman等［23］对缺血性心血管事件中LDL-C、non-HDL-C 和ApoB相对风险进行估计，同样发现与LDL-C 降低40%相比，non-HDL-C降低40%将在10 年内减少20 万心血管事件，ApoB降低40%将避免50 万个事件，可见ApoB 相对于LDL-C和non-HDL-C对缺血事件更具预测价值。一项对7个经他汀治疗的大型对照试验的荟萃分析进一步证明，ApoB水平降低与他汀降脂带来的心血管风险获益关系也更为密切［24］。

在152名2型糖尿病和慢性肾脏疾病患者中，LDL-C水平达目标患者中，分别有16.3%（ADA／ACC 标准）、6.5%（ESC／EAS标准）和39.1%（基于人群的标准）ApoB 高于目标；而在non-HDL-C 水平达标的患者中，ApoB 超过目标的比例分别为10.5%（ADA／ACC 标准）、1.2%（ESC／EAS 标准）和29.6%（基于人群的标准）［25］。可见设定治疗目标的标准不同会导致临床决策的区别，将ApoB纳入常规临床评估中能够确定适合进一步强化降脂治疗的人群。

临床证据证明，ApoB作为一个疗效监测指标对AsCVD风险具有更佳的预测价值，尤其在他汀治疗后以及糖尿病、慢性肾功能不全、代谢综合征人群中［15］。但ApoB 在检测过程中，受性别、年龄、妊娠等影响，变异较高，尚缺乏标准化的测定方法。且在LDL-C占据临床血脂检测主导地位的情况下，ApoB普及度不足，缺乏临床应用经验，目前尚无明确证据表明增加额外费用检验ApoB 会带来进一步临床获益。因此ApoB能否成为临床常规检测项目，目前仍依赖于检测方法标准化，有关心血管风险管理获益的的进一步研究，以及临床血脂管理模式的改变。

2 目前血脂指南对血脂指标的推荐

绝大多数的国内外血脂异常防治指南仍强调将LDL-C作为AsCVD风险防控的首要靶标。2016 年中国成人血脂异常防治指南［26］推荐使用LDL-C 为首要干预靶点，并依据AsCVD风险等级设定了不同的LDL-C 治疗目标值。2019年欧洲心脏病学会／欧洲动脉粥样硬化学会（European Society of Cardiology／European Atherosclerosis Society，ESC／EAS）血脂异常管理指南［15］进一步拓展了极高危人群的范围，对所有危险分层人群全面下调LDL-C 治疗目标值，将极高危AsCVD风险的患者的推荐治疗目标制定为LDL-C ＜1.4 mmol／L（＜55 mg／dL），且降低至少50%（I，A）。2019年发布的中国胆固醇教育计划（China Cholesterol Education Program，CCEP）专家建议［27］，提出我国AsCVD“超高危”人群的概念，并推荐此类人群LDL-C水平降至1.4 mmol／L以下，或达到基线水平上≥50%降幅。

同时各国血脂指南也逐渐将non-HDL-C 作为血脂靶标，但推荐程度不同。2014 年5 月美国血脂学会（National Lipid Association，NLA）［28］首次将non-HDL-C与LDL-C均作为AsCVD的一、二级预防的首要目标，且认为前者价值优于后者。而2016 年ESC／EAS 血脂异常管理指南［29］提出non-HDL-C是TRLs 的替代指标，仅作为LDL-C 达标后血脂异常干预的次要靶标。2016 年中国血脂指南［26］强调在TG水平轻中度升高（2.3～5.6 mmol／L）的患者中应同时做到non-HDL-C达标。在2019 年ESC／EAS［15］更详细提出non-HDL-C对糖尿病、肥胖、高TG和极低LDL-C水平的患者具有更高的评估价值后，2021 年发布的中国心血管病一级预防指南［30］进一步推荐non-HDL-C在上述特定人群的极高危患者中可以替代LDL-C作为风险评估和降脂治疗的首要目标。可见non-HDL-C的临床应用价值正在被逐步认可。

虽然ApoB与AsCVD 已有遗传学、流行病学等证据证明其临床获益，但相比LDL-C和non-HDL-C尚不够充分，临床医生对其认识不足，因此各国血脂指南对ApoB进行了谨慎的推荐。2017年美国临床内分泌协会／美国内分泌协会（American Association of Clinical Endocrinologists／American College of Endocrinology，AACE／ACE）指南［31］针对ApoB 做出了最为积极的推荐，将ApoB作为“极端高危”患者的最佳检测血脂指标，以ApoB＜70 mg／dL作为治疗目标。2018 年美国心脏学会／美国心脏病学会（American Heart Association／American College of Cardiology，AHA／ACC）指南［32］提出non-HDL-C与ApoB 联合比单独使用LDL-C 具有更好的预测价值，推荐TG≥200 mg／dL 患者应检测ApoB，ApoB＞130 mg／dL同等于LDL-C≥160 mg／dL构成风险增强因素，由此用于指导他汀类药物治疗。2019 年ESC／EAS 指南［15］与中国心血管病一级预防指南［30］进一步指出ApoB可以作为临床诊治的主要手段之一，尤其对合并高TG、糖尿病、肥胖、代谢综合征或极低LDL-C 水平的患者，认为ApoB 优于non-HDL-C可作为LDL-C的替代指标。

3 总结和展望

从现有证据和指南推荐以及临床医生和患者的接受度考虑，LDL-C仍是AsCVD 风险防控的首要靶标。但只追求LDL-C水平达标对于全面评估和防控AsCVD风险存在较多局限性。致动脉粥样硬化脂蛋白组成是复杂的，只有全面强化血脂管理才可能进一步降低AsCVD 风险。non-HDL-C可以代表所有致动脉粥样硬化性脂蛋白所包含的胆固醇水平，尤其是在高TG、糖尿病、代谢综合征等患者中，较LDL-C具有更强的风险预测能力。虽然有研究显示non-HDL-C风险预测能力受种族、性别、年龄、CRP 及肾功能等多种因素影响［33］，但由于其精确性，不需要额外费用，无需空腹采血，可操作性强，更适用于临床实践检验工作，目前被指南推荐作为AsCVD风险评估的次要靶标，可作为AsCVD风险评估和防控的重要补充。有证据证明ApoB 较LDL-C 甚至non-HDL-C更具AsCVD 风险预测价值，部分指南对其进行了积极地推荐，但有关ApoB 的研究缺乏更多循证证据，且ApoB的检测带来的额外费用不利于开展临床实践检验工作，因此目前将ApoB 在AsCVD 的防控中作为增强风险评估因素和血脂管理的次要或替代指标均较为合理。未来血脂与AsCVD风险防控的临床研究应关注非传统血脂指标non-HDL-C、ApoB等来补充LDL-C 的不足。随着血脂指标检测方法的改进以及证据的充分积累，制定个体化全面血脂管理方案以进一步降低AsCVD风险是大势所趋。