吉非替尼联合西黄丸治疗晚期非小细胞肺癌的疗效评价

马常天

（山东中医药大学附属医院（菏泽市中医医院）胸心外科，山东 菏泽274000）

晚期非小细胞肺癌（advanced non-small cell lung cancer，ANSCLC）患者往往已不适合手术治疗，为提高患者生存质量、延长生存时间，临床多以综合化疗为主，目前仍具有重要治疗作用[1-2]。但有效率仅为30%左右，远远无法满足患者及医务工作者的要求[3]。随着医学理念及医学技术的快速发展，分子靶向药物（molecular targeted drugs，MTD）的临床应用逐渐成为ANSCLC 治疗的重要选择。目前我们在临床又发现MTD 联合西黄丸（Xihuang Pills，XP）治疗近期疗效更好，不良反应更少。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015 年9 月至2018 年12 月我院收治的ANSCLC 患者21 例，男12 例，女9 例；年龄41～76（59.21±4.52）岁；本组患者均经实验室检查、胸腹CT、PET-CT、ECT、病理检查确诊患有ANSCLC，首次接受MTD 联合XP 治疗，患者的生命体征平稳，患者均签署知情同意书，均经医院伦理委员会批准。排除曾接受过表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）MTD 治疗及意识障碍患者。病理类型：腺癌11 例，鳞癌8 例，鳞腺癌2 例；依据国际抗癌联盟（union for International cancer control，UICC）TNM 临床分期：ⅢB 期7 例，Ⅳ期14 例；美国体能状态评分（Zubrod-ECOG-WHO，ZPS，5 分法）：0～1 分13 例，2 分8 例。

1.2 治疗方法 本组21 例患者均接受单药吉非替尼联合西黄丸（XP）治疗。吉非替尼（阿斯利康公司（AstraZeneca UK Co.，Ltd） 生 产， 国 药 准 字J20100014；规格：0.25g×10s），1 片/次，每日1 次。无1例患者因不良反应而停止使用吉非替尼治疗。西黄丸（北京同仁堂科技发展股份有限公司（Tongrentang Technology Development Co.，Ltd）， 国 药 准 字31Z21000，批号15042128，规格：3g/瓶、20 粒/g），主要成分：人工麝香、体外培育牛黄、醋乳香、醋没药，功能主治：清热解毒，和营消肿；用于痈疽疔毒、瘰疬、流注、癌肿等。口服，3 g/次，每日2 次。至少3 周。

所有患者在用药前、用药后15 天进行血常规、肿瘤标志物（CA125、CEA）、心电图、CT 等检查，客观评价临床疗效，并每月进行1 次随访。治疗期间均予以营养支持、止吐等全面支持治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 观察患者的近期疗效 按照实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[4]：疾病进展（disease progression，DP）：治疗后，癌灶的长径总和与治疗前相比增加≥20%，或者是有新发的癌变；部分缓解（partial remission of disease，PR）：治疗后癌灶的长径总和较治疗前缩小≥30%，且持续时间≥4 周；完全缓解（complete remission of disease，CR）：癌灶经药物治疗后基本消失，且至少维持4 周；疾病稳定（stable disease，SD）：癌灶变化情况介于部分缓解与疾病进展之间，即癌灶长径总和缩小＜30%或其增长＜20%。疾病缓解率（disease remission rate，DRR）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.3.2 随访并统计患者的总生存期（overall survival，OS；指治疗开始至随访结束或患者死亡）和无进展生存期（progression-free survival，PFS；指治疗开始至疾病进展发生或死亡）的平均值。

1.3.3 用药期间观察药物不良反应情况，包括恶心、呕吐、腹泻、皮肤异常，白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数、AST/ALT 水平等，并按0～Ⅳ级进行评价[5]，分级愈高，不良反应愈严重。

1.4 统计学方法 采用吴自芳等[6]统计学方法，全部数据初步以Epi Data 3.1 软件校正，随后将数据库转化为SAS 数据集应用SAS 9.4 软件进行分析。

2 结果

本组患者中，疾病稳定（SD）10 例，部分缓解（PR）8 例，疾病进展（DP）3 例，完全缓解（CR）8 例，疾病缓解率（DRR）38.09%（8/21），疾病控制率（DCR）85.71%（18/21）。用药治疗后随访6～24 个月，36 例患者中死亡3 例，无进展生存期（PFS）5～14（7.12±0.93）个月，总生存期（OS）6～24（10.23±1.10）个月。

用药期间，全组患者中，出现恶心、呕吐Ⅰ度1 例（4.76%）；AST/ALT 水平升高Ⅱ度1 例（4.76%）；皮疹Ⅰ度4 例（19.04%）、Ⅱ度1 例（4.76%）；腹泻Ⅰ度2例（9.52%）。

3 讨论

目前，对ANSCLC 的治疗仍是采取以放、化疗为主的综合治疗手段[7-8]。化疗虽能控制癌细胞进展，改善患者生存质量，延长生存时间；然而，多次的放、化疗会引发恶心呕吐、血小板下降等不良反应[9]。除放、化疗等治疗方法之外，分子靶向治疗（molecular targeted therapy，MTT）在ANSCLC 中的应用也越来越多[10-11]，MTT 是一种针对肿瘤特有的和依赖的驱动基因（driver gene，DG）进行打击的药物治疗方法，具有针对性强、疗效确切、副作用轻的特点。其作用原理是根据癌细胞和正常细胞在代谢等方面的生物学差异，进行特定靶点根除，进而诱发癌细胞的凋亡，抑制癌细胞增殖，实现抗癌作用。目前最常用的靶向治疗药物是吉非替尼（又名易瑞沙），是一种选择性EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗接受过化疗或不适于化疗的局部晚期或转移性NSCLC。此外，在剂量方面，每日0.25g，1 片/次，可起到稳定的治疗作用。

自古以来，对恶性肿瘤的治疗，中医上就认为热证是其常见证型，大多与痰、瘀、毒、热有关，首先清热解毒，进而化痰散结、活血化瘀是一贯遵循的方法。尤其对于ANSCLC 治疗，应以清热解毒、化痰散结、活血化瘀、扶正祛邪为治则；贯穿于ANSCLC 治疗的各个阶段，并发挥重要治疗作用。随着中医药的发展革新，提出了“组分中药”的理念，这是一种新型的中药复方制剂，是由中草药的有效成分配伍而成的现代中药，而且，完全是在中医药理论指导下，遵循传统方剂的配伍理论。由于其具有多途径、多环节、多成分和多靶点等特点，逐渐应用于肿瘤的研究与治疗。

XP 属于清热解毒的代表方剂之一，以清热解毒为主，兼有消肿散结的功效，适用于各种癌症治疗或辅助治疗。方中牛黄味苦性寒，气味芳香；长于清热解毒，化痰散结。麝香辛香走窜，活血散结，通经活络。二药合用，相得益彰，具有较好的化痰散结、消肿溃坚的功效。乳香、没药以活血散瘀、消肿止痛为主。牛黄得麝香辛窜之助，化痰力效增强；麝香得牛黄寒凉之性，辛窜则无增热之患，故解毒、化痰、散结之效稳而力宏。全方诸药物相伍，以清热解毒、豁痰散结药见长，活血祛瘀药辅次，以达到消痈、散瘀、破结之效。目前，XP 多用于治疗乳腺癌、宫颈癌等恶性肿瘤[12]，关于其在治疗ANSCLC 中研究报道较少。

有关研究表明[13]，火热毒邪与ANSCLC 有着密切联系，热毒是ANSCLC 的主要致病原因之一，热证是ANSCLC 的一个主要证候，某些抗肿瘤治疗（anti-tumor therapy，ATT）毒副作用（toxic side effect，TSE）也可呈现热毒症状，所以，中医采用清热解毒治疗ANSCLC 本身的热毒证和西医ATT 产生的TSE 的热毒证，均是本于《内经》“热者寒之”、“温者清之”这一正治之法。从中医辩证论治上讲，XP 不仅对ANSCLC有治疗作用，而且对患者术后或放、化疗产生的各种不良反应以及TSE，如骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害等都有较好的缓解作用。而且，在治疗上，安全可靠，不会对人体产生新破坏，很适合诸如ANSCLC 以及其他癌症患者使用。虽然XP 用于治疗肿瘤的效果在古代书籍有着明确的记载，但目前在临床运用上，XP 一般都是在西医术后或者放、化疗的基础上联合运用，有较好的疗效。本研究结果证实，在中医辨证论证治基础上，XP 对ANSCLC 本身的热毒证和ATT 产生的TSE 的热毒证两方面效果，均明显优于吴自芳等[6]吉非替尼单药治疗ANSCLC 的研究结果，且没有另外发现新的副作用。总之，XP 对ANSCLC 本身热毒证以及ATT 产生的TSE 的热毒证的治疗效果来看，可以切实减轻或消除患者症状，提高患者生存质量，延长生存时间。此外，该药的安全性较高。

综上所述，吉非替尼对ANSCLC 有很好的治疗效果，但是也存在治疗上的局限性和副作用。如果在中医辨证论治基础上联合XP，可以显著改善ANSCLC 本身及与治疗有关的热证或热毒证的症状，提高生存质量，延长生存时间，减轻TSE 的发生率及程度，值得推广应用。