美国国家综合癌症网络肝胆肿瘤临床实践指南2020版更新解读(胆管癌部分)

蔡秀军 陈鸣宇 曹佳胜

胆管癌(biliary tract cancers,BTC)主要包括胆囊癌(gallbladder cancer,GBC)、肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和肝外胆管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma,ECC)。胆管癌发病率不高，约占所有消化系统肿瘤的3%，绝大部分为腺癌，但其侵袭性强，易复发，预后极差，5年生存率低于5%，被誉为新的“癌中之王”[1-2]。每年美国国立综合癌症网(national comprehensive cancer network,NCCN)都会根据肝胆肿瘤研究的最新进展，高质量的循证医学证据以及专家共识制订相应的临床诊疗建议。2020年肝胆肿瘤NCCN指南已更新至V5版(以下简称新版指南)，相较于2019年肝胆肿瘤NCCN指南，在胆管癌方面有不少的更新，在筛查、手术策略和姑息性治疗等方面进行补充和完善。本文重点介绍新版指南中胆管癌部分更新的要点，并作相应的解读与分析。

一、胆管癌早期筛查与诊断

胆管癌起病隐匿，早期无明显特异性症状，往往发现即为晚期。早期胆管癌可能仅表现为肝功能的轻度改变，部分伴有血清肿瘤标志物的升高，但不常伴有胆道阻塞等症状。因此，指南推荐初始检测应包括肝功能、CEA和CA19-9等指标，对于慢性肝病病人还应增加AFP检测，有利于肝癌和肝内胆管癌的鉴别诊断。影像学检查是诊断胆管癌的重要手段。新版指南指出，当怀疑病灶为肝内胆管癌，更推荐参考延迟期的影像改变。对于增强CT/MRI诊断不明的病人，为了明确诊断，推荐进一步PET/CT检查。PET/CT不仅可以评估肿瘤特性、胆道、血管、周围脏器累及情况，还可评估淋巴结或远处转移，有助于胆管癌诊断以及可切除性的评估[3-4]。对疑似恶性胆道狭窄的病人，推荐内窥镜检查，常规的活检方式包括毛刷细胞学检查和组织病理活检。对可切除肝外胆管癌，新版指南指出，术前不必进行肿瘤组织穿刺活检，影像学上可疑恶性肿块即应被当作恶性肿瘤进行治疗。而对于不可切除的肝外胆管癌，新版指南则建议在进一步治疗之前，应完善术前活检以明确诊断，并建议完善基因检测以指导进一步靶向治疗。

二、强调R0切除和肝门部淋巴结清扫

对于可切除的胆囊癌，新版指南基本延续了原先的手术策略，即强调R0切除的重要性。对于Tis和T1a分期推荐单纯胆囊切除，对T1b期及其以上分期推荐根治性手术(肝脏部分切除+淋巴结清扫)。肝脏部分切除可明显降低术后复发风险，延长术后生存。对于T2期胆囊癌，肝脏5段联合4b段的解剖性切除是否优于肝脏胆囊床的楔形切除仍存在争议。新版指南还强调了淋巴结清扫范围应尽可能包括肝门部，胃十二指肠韧带和十二指肠后方，至少检出6枚淋巴结，但联合胆管或胰十二指肠切除的扩大淋巴结清扫并不能改善病人生存[5]。

对于肝内/肝门部胆管癌，新版指南除了强调R0切除，更明确提出了将肝门部淋巴结清扫作为常规操作流程。肝门区域淋巴结清扫可以提供准确的分期，但对于远处淋巴结清扫国内外指南存在一定的争议。国内CSCO胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识2019年版推荐肝内胆管癌常规清扫肝十二指肠、肝动脉和胰头周围淋巴结，并且检出数目不少于6枚；肝门胆管癌淋巴结清扫的范围包括肝十二指肠韧带内淋巴结(12组)、胰头后方淋巴结(13组)和肝总动脉旁淋巴结(8组)[6]。日本学者主张对肝门胆管癌进行扩大淋巴结清扫至腹主动脉旁淋巴结(16组)，有利于检出更多淋巴结和预防淋巴结微小转移的复发[7]。值得注意的是，近期新版指南把远处转移(超出肝门部)作为肝门胆管癌的手术禁忌证，而国内指南则认为，肿瘤转移至腹主动脉旁淋巴结则失去手术机会。

对于远端胆管癌，新版指南提出将胰头周围淋巴结清扫作为远端胆管癌根治性手术中必不可少的一部分，但不推荐行联合胰十二指肠切除以清扫远处淋巴结。淋巴结转移是远端胆管癌强相关的预测因素，因此检出足够数量的淋巴结对于肿瘤分期和预后评估非常重要。新版指南强调远端胆管癌应最少检出12枚淋巴结用于分期，对于检出淋巴结数目少于12枚但并未检测到肿瘤转移的远端胆管癌N分期应标记为pN0。国内指南建议，远端胆管癌淋巴结清扫的范围包括肝十二指肠韧带内淋巴结、胰十二指肠前方和后方的淋巴结以及肠系膜上动脉右侧淋巴结。有研究表明，在N0病人中清扫超过10个淋巴结的病人有更好的预后[8]。因此，对远端胆管癌，合适的淋巴结清扫范围和数量有待于更多的研究来验证。

三、辅助化疗与新辅助化疗

胆管癌总体预后较差，术后出现局部复发及远处转移高达60%。术后行辅助治疗可有效降低术后复发，改善病人预后。新版指南援引回顾性研究与荟萃分析，指出最有可能从辅助治疗中获益的病人为具有R1切除边缘、淋巴结阳性与疾病分期在二期及以上的病人[9]。胆管癌术后辅助性治疗主要以化疗为主。新版指南推荐卡培他滨作为胆管癌术后的辅助治疗方案。主要基于Primrose[10]等人进行的一项随机对照多中心Ⅲ期BILCAP研究，尽管该项研究并未达到提高意向治疗人群总生存率的主要终点，但数据分析仍然显示卡培他滨用作术后辅助化疗时可提高胆道癌切除术病人的总生存率。其余推荐辅助化疗方案则为基于5-氟尿嘧啶、卡培他滨或吉西他滨的联合或单一治疗。对于部分晚期胆囊癌病人，新版指南依旧推荐新辅助化疗，主要是为了排除快速进展与避免无效手术。对于新辅助化疗的方案，新版指南在原有基础上增加了在吉西他滨联合顺铂的基础上加用白蛋白结合紫杉醇的三联疗法。然而，不可切除胆管癌病人往往伴有黄疸或合并其他疾病，可能会阻碍新辅助化疗方案的实施。

四、 推荐系统治疗

新版指南在胆管癌的治疗方案中多处增加并推荐系统治疗方案，以替代原先指南中的各种化疗方案。此外，随着对胆管癌分子发病机理的深入研究，靶向、免疫疗法在晚期胆管癌治疗中作用越来越突显。本次新版指南首次提出了系统治疗概念，其融合了化疗、放疗、靶向、免疫治疗等，标志着胆管癌治疗方案的进一步丰富化与体系化。

1.一线和二线化疗方案:对于不可切除或转移性胆管癌的一线化疗，新版指南推荐吉西他滨联合顺铂作为首选方案[11]。一项纳入410例局部晚期或转移性胆管癌病人的III期随机对照研究(ABC-02)中报道了这一方案，与吉西他滨单药相比，其能显著改善病人的总体生存期与无进展生存期[12]。Okusaka[13]等人在日本进行的一项多中心随机对照研究也报告了类似的情况。基于上述结果，吉西他滨联合顺铂被认为是晚期或转移性胆管癌病人标准的一线化疗方案。其余推荐方案则仍为基于5-氟尿嘧啶、卡培他滨或吉西他滨的联合或单一用药治疗，这些大多在Ⅱ期或Ⅲ期临床试验中凸显效益。值得注意的是，新版指南同样新增了上述“吉西他滨+顺铂+白蛋白结合紫杉醇”三联疗法。其在一项包括62例晚期胆管癌症病人的II期临床研究获得目前最高的19.2个月中位生存期[14]。目前正在进行Ⅲ期随机对照试验(S1815SWOG)，旨在比较三联疗法与二联疗法(“吉西他滨联合顺铂”)对于晚期胆管癌病人的预后影响，结果尚未公布。

在病人接受一线化疗发生疾病进展后，仅15%～20%基础状况较好的病人可能从二线化疗中获益。新版指南推荐“FOLFOX”方案(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂三联用药方案)用于二线治疗。一项Ⅲ期随机对照研究(ABC-06)报告了，FOLFOX联合积极症状控制(ASC)在吉西他滨和顺铂联合用药出现疾病进展后作为二线用药方案，明显比单用ASC能延长病人的总体生存期，这为胆管癌的二线治疗开创了一个新的平台。此外,新版指南还推荐“FOLFIRI”方案(伊立替康、5-氟尿嘧啶和四氢叶酸钙三联方案)[15]、瑞戈非尼或换用其余一线推荐方案作为二线治疗的选择。遗憾的是，目前新版指南中首选二线化疗方案仍不能明确。一项纳入23项研究761例晚期胆管癌的系统综述与荟萃分析表明，没有足够证据推荐二线治疗的具体方案，需要进行更多的前瞻性随机对照试验[16]。

2.靶向和免疫治疗:靶向和免疫治疗在系统性治疗中的作用越来越突显。新版指南推荐，对于晚期胆管癌病人进行MSI/dMMR检测和基因检测。对于MSI/dMMR阳性的病人，推荐使用PD-L1免疫制剂帕博丽珠单抗(Pembrolizumab)。帕博丽珠单抗通过靶向PD-L1的单克隆抗体，从而阻断PD-1与配体PD-L1的相互结合，使T淋巴细胞发挥抗肿瘤的免疫功能。对于NTRK 基因融合阳性的病人，推荐恩曲替尼(Entrectinib)和拉罗替尼(Larotrectinib)为一线靶向方案。对于FGFR2基因融合/重排或者IDH1基因突变的病人，培米替尼(Pemigatinib)和艾伏尼布(Ivosidenib)可作为二线方案。

近期其他的靶向抑制剂包括EGFR抑制剂、HER-2抑制剂、PARP抑制剂在晚期胆管癌治疗中均有相关报道。值得注意的是，新版指南提及MSI/dMMR检测中需关注BRCA1/2基因突变情况。BRCA1/2和PARP是一对经典的合成致死基因，在BRCA突变的癌细胞中，PARP抑制剂能有效杀伤肿瘤，在卵巢癌，前列腺癌，乳腺癌等中均取得了不错的成效[17]。PARP抑制剂治疗BRCA1/2肿瘤基于合成致死理念。合成致死被认为是近十年来最有效的癌症疗法之一，即当某两个特定的基因同时突变失活时，会导致细胞的死亡，而这两个基因任何单独突变失活，都不会给细胞带来致命的伤害。虽然目前合成致死在胆管癌中的临床应用还缺乏充分的前瞻性研究数据，但是PARP抑制剂已经有多项Ⅱ期临床试验在胆管癌中开展，结果值得期待[18]。此外，最新的基础研究结果表明，胆管癌还存许多潜在的合成致死组合，因此合成致死可能是晚期胆管癌治疗最有前景的方向之一。

3.姑息性放射治疗:对于不可切除的胆管癌，新版指南建议可采用姑息性放疗或放化疗。晚期病人肿瘤常压迫血管、胆道、累及神经，通过放疗不仅可以缩小肿瘤以缓解压迫症状，还可预防转移病灶(如骨或脑)的并发症。姑息性放疗被证明在晚期肿瘤中起到控制症状与延长生存期的作用。一项回顾性分析显示，对一组无症状骨转移的晚期肿瘤癌病人实施姑息性放疗后，首次疼痛或骨骼相关事件出现的时间明显延迟[19]。Tao等[20]对79例接受放疗的不可切除肝内胆管癌的回顾性研究表明，高剂量放疗可改善不可切除肝内胆管癌病人的局部肿瘤控制及总生存期，且病人接受>80.5 Gy的生物有效剂量放疗后总生存期与手术切除相当。

五、 强调更频繁的随访监测

定期随访能有效评估胆管癌病人的治疗效果，适当的随访间隔不仅可以保证随访依从性，还可以及时了解肿瘤的进展情况，调整治疗方案以延长病人的生存期。新版指南缩短了随访间隔，强调更密切的随访，推荐前2年每3～6个月复查1次影像学检查，第3～5年每6～12个月复查1次，或根据临床指征复查。此外，新版指南延续了上一版本的随访要求，推荐胸部CT平扫/增强扫描+腹部和盆部CT/MRI多期动态增强扫描，复查需关注是否有肺部和盆腔转移情况。一项Ⅲ期 BILCAP 临床研究也证实了更密切随访能更早发现肿瘤进展情况，有利于治疗方案的调整，从而提升病人生存治疗。

六、总结

NCCN新版肝胆肿瘤指南是基于最新的循证医学证据，为肝胆肿瘤的治疗提供了最新的方案。新版指南更新了一部分胆管癌的诊治新策略。外科手术仍然是胆管癌最有效的治疗方案，新版指南进一步强调R0切除和肝门部淋巴结清扫。然而，胆管癌发病隐匿，大部分病人确诊时往往已进展为晚期，错失了根治性手术的机会，新版指南推荐进行系统治疗。新版指南对胆管癌的系统治疗做了不少的更新。对于晚期胆管癌系统治疗的一线化疗治疗方案仍然为吉西他滨+顺铂的联合化疗，新版指南新增推荐进行MSI/dMMR检测和基因检测，对于有相应靶点的进行靶向治疗，新增了Ivosidenib作为IDH1突变的胆管癌的二线治疗。总体来说，目前胆管癌的预后依然不令人满意，但随着基因检测的普及，临床诊治方案的改善，临床和基础研究的开展，胆管癌的个体化诊治将成为主流。此外，由于国内专家对于胆管肿瘤的处理与新版指南存在部分差异，因此我们在参考NCCN指南的同时还需要结合国内病人的实际情况，制定出最符合我国人群的治疗方案。