寡转移前列腺癌的手术治疗

杨俊 杨为民

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是欧美发达国家男性常见的恶性肿瘤及致死原因[1]，常消耗大量的医疗资源，已成为西方社会的公共卫生问题，虽然我国仍属于PCa低发国家，但近年来其发病率稳步增加[2-3]。随着我国人口结构老龄化，预期PCa高危人群必将大幅增加。我国前列腺癌人群特征与欧美国家存在巨大差异。在前列腺特异性抗原(PSA)筛查普及多年的美国，其初诊病人中临床局限性病例约81%，远处转移病人仅占4%[4]；我国初诊前列腺癌病人高达2/3人群处于远处转移阶段，单纯的局部根治性治疗手段已无法适用于此类病人[3]，导致我国前列腺癌病人总体生存指标低于欧美国家。因此，如何对转移性前列腺癌病人制定精准的综合治疗方案从而提高病人生存期，是临床迫切的问题，尤其是对于肿瘤转移负荷较轻的“寡转移”前列腺癌病人行原发灶的完整切除或减瘤手术，是否能为病人获益，是近年来的热点问题。

一、寡转移前列腺癌的概念

1995年，Hellman等[5]提出了肿瘤“寡转移”的概念，他们认为，在肿瘤局限性阶段和全身播散性转移阶段之间，存在一种中间状态，此时肿瘤侵袭性较播散转移状态时弱，肿瘤转移(metastasis)数目“少(oligo)”，因此称之为寡转移(oligometastases)。这一肿瘤转移阶段的中间状态提出，是因为此时局部根治性治疗手段可能仍有效，针对原发灶的治疗可能能够阻遏肿瘤向全身播散转移状态发展，从而改善此类病人肿瘤控制及总体生存[6-7]。

前列腺癌寡转移的定义目前并未完全统一，同时由于新型诊断手段PSMA- Pet等的临床应用推广，使之前不易发现或明确的微小转移灶能更易被发现，此类传统影像手段无法发现的微小病灶是否与传统意义的寡转移病灶具有相同的生物学侵袭性仍不明确，因此，前列腺癌寡转移的定义一直未完全取得共识,涉及的核心问题包括发现转移病灶时间，诊断手段，转移灶部位及个数等。Ardalan等[8]总结了寡转移前列腺癌相关文献及进行中的临床研究，大多数研究以≤3、≤4或≤5处转移灶作为寡转移病灶数标准，但也有研究将寡转移病灶数放宽至10处，而转移病灶部位多以盆腔外淋巴结及骨组织为标准，也有部分研究未定义寡转移病灶部位，上述总结可见由于不同研究者对肿瘤低瘤负荷的认知差异，目前研究中对前列腺癌寡转移定义的差异极大。2017年国际晚期前列腺癌共识会议中，66%认为寡转移病灶数应≤3，20%认为应≤5，也有14%专家将病灶数严格限制在最多2处[9]。Singh等[10]通过分析前列腺癌转移灶数目与生存期的相关性发现，当转移灶≤5处时，病人生存期与无转移病人亚群生存期类似，且明显优于>5处转移灶病人。因此，临床上多以最多5处转移作为前列腺癌寡转移标准。2020年初欧洲放疗与肿瘤学会(ESTRO)联合欧洲肿瘤研究与治疗组织(EORTC)对肿瘤寡转移定义细化，提出寡病灶(oligometastaese，初诊时即明确为转移性疾病，但转移灶数量较少，肿瘤负荷低)，寡复发(初诊无转移灶，根治性治疗后，在无治疗的间隔期出现数量较少的转移灶)，寡进展(在全身系统治疗过程中出现影像学进展，但新增转移病灶较少)，寡稳定(系统治疗期间，寡转移病灶保持稳定或部分缓解)[11]。

二、寡转移前列腺癌手术治疗的依据

对寡转移恶性肿瘤原发灶行手术治疗无法达到根治目的，但可降低机体肿瘤负荷，提高全身综合治疗敏感性，同时可能缓解局部症状，从而改善生活质量及生存期。此类针对原发灶的“减瘤”性手术在肾癌，卵巢癌，直肠癌等多种转移性恶性肿瘤中广泛应用[12-14]。相关临床研究证实，结合综合治疗与原发灶减瘤手术，生存期明显优于单纯综合治疗。对前列腺癌转移生物行为分析发现，前列腺器官原发灶是转移灶来源之一，转移细胞可通过循环以自种植方式返还原发灶，导致原发灶与转移病灶均播散新的转移灶；在寡转移阶段，转移灶多来源于原发灶，转移灶与原发灶为线性关系，肿瘤细胞克隆一致性高；而在播散转移阶段，出现“转移之转移”的分支转移现象，肿瘤细胞克隆异质性高，侵袭性明显[15-16]。因此，在寡转移阶段切除原发灶可能阻遏全身播散转移的进程。对前列腺癌病人原发灶肿瘤细胞克隆亚群分析发现，接受去势治疗后切除的肿瘤组织中有多种癌基因高表达，最大程度切除上述去势抵抗的癌组织，可能使后续内分泌治疗有效性提高[17-18]。

三、寡转移前列腺癌手术治疗进展

膀胱出口梗阻或难治性持续血尿是晚期前列腺癌常见合并症，对此类病人行经尿道前列腺切除术(transurethral resection of the prostate， TURP)是常见治疗方法，可缓解局部症状。国内学者对146例转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone sensitive prostate cancer， mHSPC)病人分析发现，经过中位15个月随访，39例接受TURP的病人较107例单纯内分泌治疗病人推迟了进展至去势抵抗的时间。在肿瘤特异性生存及总体生存上也具有更优的趋势，但差异无统计学意义[19]。

前列腺癌根治术(减瘤性手术)在寡转移前列腺癌中的应用一直是具有争议的热点问题。早在2002年，SWOG8894研究在比较手术去势联合氟他胺抗雄与单纯手术去势治疗转移性前列腺癌时，意外发现既往接受过前列腺根治手术病人死亡风险显著低于未行根治手术病人[20]，这一发现让根治手术在转移性前列腺癌中的治疗意义备受关注。

在德国的一项回顾性分析中，研究者应用Munich肿瘤注册库分析了1998～2010年间确诊为转移性前列腺癌的1 538例病人数据，其中74例(4.8%)接受根治术病人总生存期显著高于其他未接受根治术的1 464例病人[21]，但该研究局限性明显，其数据库缺乏病人转移情况的详细数据，接受手术病人可能为低转移负荷病人，同时手术病人仅占比4.8%，可能属于临床筛选后身体状况和预期寿命更优人群。

在类似的研究中，Culp等[22]通过SEER数据库回顾分析了2004～2010年间8 185例M1a-c的前列腺癌病人临床资料，其中245例(3%)接受根治术，其5年总生存率显著高于单纯综合治疗病人(67.4% VS 22.5%)；进一步分层分析发现，尽管M1b-c亚组病人生存数据差于M1a亚组，但各亚组内，接受根治术病人生存期均优于未接受手术病人。Antwi等[23]进一步应用SEER数据库分析发现，通过多参数-倾向分析剔除队列年龄、种族、肿瘤分级、PSA水平等混杂因素影响后，无论M1a-c各亚组，接受根治手术病人肿瘤特异性死亡率仍旧低于单纯综合治疗病人。Fossati等[24]通过SEER数据库分析了接受局部治疗病人的优化选择，发现预测肿瘤特异性死亡风险低于40%的病人，其接受局部治疗获益最大；而预测肿瘤特异性死亡风险大于50%病人，接受局部治疗后其3年肿瘤特异性生存率与系统治疗队列无差异。

除上述数据库回顾性分析外，Heidenreich等[25]首次报道回顾性病例对照研究探讨根治手术对转移性前列腺癌的意义，23例转移性前列腺癌病人(最多3处骨转移，无内脏及远处淋巴转移)接受6个月新辅助ADT治疗且PSA降至1.0 ng/ml以下，然后行前列腺癌根治术。对照组38例病人临床分期及病理特征与根治手术组病人类似，但该组仅26例(68%)对ADT治疗有反应；经中位40个月以上随访(根治组中位随访40.6个月，对照组中位随访44.0个月)，接受根治手术病人至去势抵抗中位时间显著长于对照组(40个月VS 29个月)，中位肿瘤无进展时间也明显延长(38.6个月 VS 26.5个月)，总生存及肿瘤特异性生存指标也更优，但本研究中对照组仅68%对ADT治疗反应，因此结论存在明显局限性。Steuber等[26]进一步首次开展前瞻性病例对照研究，却并未发现接受根治手术病人在无去势抵抗生存及总生存上优于对照组；仅发现接受根治术的队列远期局部并发症发生率远低于对照组(7% VS 35%)，研究者推测既往的回顾性分析可能存在病人选择的偏移。

四、寡转移前列腺癌根治手术安全性及功能恢复

对寡转移前列腺癌病人行根治手术的安全性问题同样受到关注。Heidenreich等[27]的单中心回顾性分析报告并发症率39% (Clavien 1-3)，而在样本更大的多中心研究中报告并发症为21%。上述研究均未报告Clavien 4级并发症或术后90天死亡事件。一项荟萃分析总结多项相关回顾性分析数据，寡转移病人接受根治手术出现Clavien Ⅲa-Ⅲb的比率低于20%，病人转移瘤灶负荷低，术前PSA低于4 ng/ml及术前新辅助内分泌治疗均可降低严重并发症几率[28]。总体而言，寡转移前列腺癌根治术安全性与局部进展期前列腺癌根治术类似。

由于寡转移前列腺癌治疗多注重肿瘤控制相关指标的评估，因此，此类病人接受根治手术后尿控及勃起功能恢复情况报道较少。Sooriakumaran等[29]报道106例转移性前列腺癌病人根治术后90天尿控情况，64%病人尿控完好(每天0～1片尿不湿)，17%病人轻微尿失禁(每天1～2片尿不湿)，19%病人中-重度尿失禁(每天3片尿不湿)。由于此类病人根治术中多不行神经血管束保留，而术后多需长时间辅助内分泌治疗，因此勃起功能康复会稍劣于高危前列腺癌接受根治术病人。

五、总结

寡转移前列腺癌行原发灶手术治疗，尤其是根治性(减瘤性)手术治疗是安全可行的，对于病人泌尿系统局部症状缓解有明显作用，但其肿瘤控制获益并不明确，相关数据均来自于证据等级较低的回顾性分析，其病人选择分层等存在明显偏移，因此有专家提出，针对目前探讨寡转移前列腺癌根治术的现状，即使看到某些研究结论的获益但仍不能确信，此类手术不能仅以安全为治疗标准，而必须以病人最终获益为判断标准[30]。总之，对于寡转移前列腺癌病人行原发灶根治手术仍不是标准治疗方案，术者需谨慎选择病例，建议仅在相关前瞻性临床观察中适用。