美国国家综合癌症网络临床实践指南:胃癌(2020V2)更新要点和解读

林晨 张再重 王烈

2020年5月，美国国家综合癌症网络(NCCN)发布了《NCCN临床实践指南：胃癌2020.V2》(以下简称指南)[1]。相比于NCCN胃癌临床指南2019.V4 版和2020.V1版，新版指南对胃癌诊断评估、系统治疗(内镜、手术、放化疗、靶向/免疫治疗等)、遗传风险评估等作出全面更新。更新内容及当前热点包含以下内容。

一、诊断

1.二代测序：指南在2019.V4版本基础上，增加了“第二代测序(NGS)”可同时评估多个基因突变检测及其他分子特征，如扩增、缺失、肿瘤突变负荷和微卫星不稳定状态。当组织标本量相对有限时，可考虑用高通量NGS代替单个生物标志物的顺序检测。需指出的是， NGS尚存在某些固有局限性，免疫组化(IHC)/原位杂交(ISH)技术仍是目前金标准检测方法。

2.微卫星不稳定(MSI)和MMR检测：对于局局部晚期、复发性或转移性且适合PD-1抑制剂治疗的胃癌病人，可以选用聚合酶链式反应(PCR)检测MSI,免疫组织化学法(IHC)检测错配修复(MMR)，并增加了MSI和MMR分类判读标准。MSI和MMR检测在胃癌诊断、预后评估和治疗选择方面具有潜在价值。

3.液体活检：晚期胃癌病人可以考虑进行血液中循环肿瘤DNA(ctDNA)测定，以期发现某些基因突变，并给予靶向治疗。对于无法进行传统活检的病人，可考虑行基于NGS的综合基因组分析。但应谨慎解释阴性结果，因其并不能排除存在的肿瘤突变或扩增。

4.PD-L1检测：对于适合接受PD-1抑制剂治疗的局部晚期、复发或转移性胃癌病人，可考虑进行PD-L1检测。值得强调的是，由于该检测是基于定性的免疫组化技术，通过计数PD-L1染色细胞来换算，所以必须保证用于检测的PD-L1染色标本载玻片中存在不少于100个肿瘤细胞，才能客观有效评价PD-L1蛋白表达情况。

5.遗传风险评估：指南对推荐行胃癌遗传风险筛查的人群范围进行了界定，主要危险因素包括年龄、家族史、个人史等。目前，研究最热门的是CDH1基因与遗传性弥漫性胃癌(HDGC)的关联[2]，至今在不同族群的HDGC家族中至少发现了180种有差异的CDH1基因种系突变[3-5]，其中截断突变最常见，约占HDGC病例的30%～50%[4]。指南指出，HDGC近亲成员应考虑行CDH1基因突变检测。如明确存在CDH1突变，推荐行内镜密切随访、病理活检乃至预防性胃切除术。目前，关于推荐胃癌遗传风险筛查必要性和准确性的证据尚不充分。

二.治疗

1.内镜治疗：新版指南再次强调了内镜在胃癌诊断、分期、治疗和随访中的重要地位。目前，内镜治疗已成为日、韩等国治疗早期胃癌的标准方法之一。已有多项回顾性研究及Meta分析证实，内镜黏膜下剥离(ESD)在提高胃癌整块切除率和降低局部复发率上优于内镜下黏膜切除(EMR)[6]。目前各国都提出了相关的指南和共识，包括日本胃癌学会《胃癌治疗指南》、美国NCCN指南 、欧洲胃肠内镜学会指南、中国《早期胃癌内镜下规范化切除的专家共识意见》和《胃癌治疗指南》等，使内镜治疗进一步规范化。EMR治疗的绝对适应证为分化型、无溃疡、病灶直径≤2 cm，浸润深度为T1a的黏膜内癌。ESD的整块切除率较高，病灶的大小和溃疡的有无对ESD的影响较小，这有利于术后的病理评估。其绝对适应证则是在前者的基础上，又增加了分化型、无溃疡、病灶直径>2 cm，浸润深度为T1a的黏膜内癌和分化型、有溃疡、病灶直径<3 cm，浸润深度为T1a的黏膜内癌。胃癌的内镜治疗技术的发展进一步推动了早期胃癌的微创治疗。然而，随之而来的问题是，部分接受内镜治疗的病人会出现非治愈性切除。早期胃癌内镜治疗后非治愈性病人的后续处理原则值得进一步关注。

2.外科手术：指南中提到针对肿瘤的切除，需要有足够的胃切除以达到显微镜下切缘阴性，删除了“通常距离大体肿瘤≥4cm”，提示达到R0切除尤为关键。淋巴结清扫方面，胃切除术应包括区域淋巴结：胃周淋巴结(D1)和伴随腹腔干及其分支血管周围淋巴结(D2)，目标是至少清扫16个或以上淋巴结。D2的切除范围包括：D1+胃左动脉、肝总动脉、腹腔干和脾动脉周围淋巴结。不建议常规进行预防性脾切除术。

3.化疗:对于已实施胃癌D2根治术病人的术后辅助化疗首选方案，在前期版本卡培他滨+奥沙利铂方案基础上，增加了氟尿嘧啶+奥沙利铂方案。对于不可切除的胃癌，指南推荐首选化疗方案为：氟尿嘧啶+奥沙利铂，氟尿嘧啶+顺铂；其他推荐方案为：氟尿嘧啶+紫杉醇(2B类)。奥沙利铂毒性较低，通常优于顺铂而选择。另外，将每周期中氟尿嘧啶和卡培他滨连续用药时间进行了调整。

3.免疫/靶向治疗：(1)PD-1与PD-L1 程序性死亡受体1(PD-1)，也称为CD279(分化簇279)，是一种重要的免疫抑制分子。细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)也称为表面抗原分化簇274(CD274)或B7同源体(B7-H1),是人类体内的一种蛋白质，由CD274基因编码[7]。PD-L1在正常胃组织中几乎不表达，而在胃癌组织中的阳性率可达30%～50%[8]。与PD-L1阳性表达显著相关的有胃癌浸润深度、病理类型、淋巴结转移与否等。PD-L1在低度分化胃癌中的表达明显低于高分化胃癌。胃癌的不良预后与PD-L1的高表达显著相关。此外，免疫抑制剂暂时只被批准用于胃癌三线治疗，胃癌的免疫治疗之路还在不断探索前进中，目前越来越多关于胃癌免疫抑制剂的临床前以及临床研究正在相继开展。 阿维鲁单抗(Avelumab) 是一种IgG1型单克隆抗体，可靶向PD-L1D等，具有潜在的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用。一项国际性的JAVELIN临床试验,正在对Avelumab进行评估，JAVELIN试验囊括胃癌在内的16个以上的肿瘤类型。1b期JAVELIN研究(NCT01772004)的中期结果显示，Avelumab在胃食管交界癌、胃癌病人病人中作为一线维持治疗或者二线治疗具有可观的安全性和有效性，同时显示Avelumab对PD-L1表达阳性的病人临床反应性更佳[9]。 阿特朱单抗(Atezolizumab)是一种单克隆抗体，可与PD-L1结合并阻断其与PD-1和B7.1受体的相互作用。一项正在开展的Ⅰ期临床试验中，纳入了接受Atezolizumab免疫治疗的171例晚期胃癌病人，从目前得到的结果看来仅有1例病人获得部分缓解[10]。(2)人表皮生长因子受体2(HER-2)：HER-2是人表皮生长因子受体家族的成员之一。在胃癌、乳腺癌、卵巢癌细胞中表皮生长因子受体大量表达，血管内皮生长因子(VEGF)和血管内皮生长因子-2(VEGFR-2)的启动子可以被表皮生长因子受体有效的激活，导致可以促进癌细胞淋巴结转移和腹膜转移的VEGF和VEGFR-2蛋白表白与释放的增加。相关研究显示,至少在11%的晚期胃癌病人的病程中发现HER-2的过度表达,HER-2的过表达加速了肿瘤的增殖、浸润和转移，加大了治疗难度。ToGA试验是一项随机、前瞻性、多中心、Ⅲ期试验，对曲妥珠单抗用于HER2阳性晚期胃或EGJ腺癌病人的疗效和安全性进行了评估。根据该结果，在指南中，FDA确定了曲妥珠单抗为联合顺铂和一种氟尿嘧啶类药物可作为HER2阳性转移性胃癌和胃食管腺癌病人的标准治疗方法，但不建议将曲妥珠单抗与蒽环类药物一起使用。虽然曲妥珠单抗确定了其在晚期胃癌的治疗价值，但是其具体联合化疗或靶向药物方案在各个国家仍有些许争议，对于晚期胃癌，IP治疗方案为欧洲癌症研究协会主要推荐方案；mFOLFOX6方案或SOX方案联合抗HER2药物为日本第四版《胃癌治疗指南》推荐方案；对于既往没有接受过针对转移性疾病行相关治疗的胃食管交界腺癌或转移性胃腺癌的HER2阳性的病人，曲妥珠单抗联合卡培他滨或氟尿嘧啶和顺铂为我国的2016版《HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识》的推荐方案。

综上所述，新版指南中突出强调了NGS检测、MSI和MMR检测、液体活检和PD-L1检测等新技术新方法在胃癌诊断、预后、治疗和遗传风险评估中的作用。内镜已成为早期胃癌微创治疗的方法之一，但在适应证选择方面尚有待规范。外科手术和放化疗仍是局部进展期胃癌的主要治疗手段，免疫/靶向治疗在晚期胃癌系统治疗中的地位日益上升，相信不久将来能为更多胃癌病人带来新的曙光。