美国国家综合癌症网络临床实践指南：胰腺癌(2020V1)更新解读

刘丹希 孙备

胰腺癌恶性程度高、转移能力强、极易复发，预后极差。近年来，胰腺癌的发病率及死亡率逐年递增。手术切除是可能根治胰腺癌的唯一方式，但病人的长期生存率并未因手术技术的提高而提高，随着肿瘤学新理念的推动，人们逐渐认识到胰腺癌是一种系统性疾病，追求局部形态学的切除往往达不到肿瘤根治的效果，进行系统治疗以期达到生物学层面的获益才是改善治疗效果，获得长期生存的方向和趋势。因此，多学科协作诊疗模式(multidisciplinary team，MDT)在胰腺癌的诊疗过程中起到了愈发重要的作用[1]。基于此，美国国家癌症综合网络(national comprehensive cancer network，NCCN)发布了2020年胰腺癌临床实践指南(V1版)(以下简称新版指南)，并对部分章节做出重要更新[2]。本文结合国内外最新研究进展，对新版指南的更新进行解读。

一、指导原则：从“化疗”到“系统治疗”

新版指南最大的变化在于整体指导原则的改变，即文中所有合适的地方都将“化疗”改为“系统治疗”，以纳入新的“非化疗”的治疗选项，新版指南的诸多更新之处，包括靶向治疗和免疫治疗等“非化疗”选项全面进入治疗路径，推荐更大范围的基因检测指导治疗均体现了这一整体指导原则。从“化疗”到“系统治疗”的更改意味着胰腺癌治疗策略有了全方位提升，开启了一个全新的时代。

二、生物标志物：全面检测到指导精准治疗

作为系统治疗重点的靶向治疗及免疫治疗均需在生物标志物的指导下才能发挥作用，通过生物标志物的结果可将病人分为各个亚群，为之后的精准治疗提供方向，新版指南扩大了生物标志物的检测范围，并增加了生物标志物指导下精准治疗的临床路径。

1.全面的肿瘤生物标志物检测：2019年V3版NCCN指南中推荐仅对有家族史或既往恶性肿瘤病史的胰腺癌病人行胚系突变检测，而新版指南则推荐所有胰腺癌病人(包括可切除胰腺癌病人)均接受胚系突变检测，且建议采用全面的遗传性肿瘤基因谱进行胚系突变检测。同时新版指南提出，针对基因检测结果为致病性突变阳性或有恶性肿瘤(尤其是胰腺癌)家族史的病人，建议接受专业化的遗传咨询，通过深入的遗传分析评估来弥补临床工作中的缺陷[3]。新版指南中还详细列出需要检测胚系基因的种类，包括STK11(PJ综合征)，PRSS1、SPINK1、CFTR(家族性胰腺炎)，CDKN2A(黑色素瘤-胰腺癌综合征)，MLH1、MSH2、MSH6(林奇综合征)，BRCA1、BRCA2(遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征)，PALLD(家族性胰腺癌)等。

2019年V2版NCCN指南开始推荐对局部进展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer，LAPC)或转移性胰腺癌(metastatic pancreatic cancer，mPC)行基因检测，对于接受抗肿瘤治疗的LAPC或mPC病人，推荐进行肿瘤/体细胞基因谱分析，以便于发现少见且可干预的突变，同时建议优先进行肿瘤组织检测，无法获取肿瘤组织时，则考虑行外周血游离DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)检测。新版指南则再次深化了相关内容，建议对一些特定的可干预的体细胞基因突变进行检测，包括但不限于融合(ALK、NRG1、NTRK、ROS1)、突变(BRAF、BRCA1/2、HER2、KRAS、PALB2)和错配修复(mismatch repair，MMR)缺陷(通过免疫组化、聚合酶链式反应技术或高通量测序技术进行检测)。相较以往，新版NCCN指南对于需要检测的基因、变异类型及检测手段都给出了更加具体的建议，且阐明了其对后续治疗的指导价值。

既往针对术后肿瘤复发的病人，仅推荐采取姑息治疗，而新版指南新增了基因检测推荐，对先前未做过相关检查的病人推荐行胚系突变检测和肿瘤组织基因检测，并对获取的肿瘤组织行微卫星不稳定(microsatellite instability，MSI)和/或MMR检测。同时对LAPC或mPC病人MSI/MMR检测的推荐等级也从2B上升为2A。

2.生物标志物指导下的胰腺癌精准治疗:新版指南中生物标志物指导下的精准治疗已全面进入治疗路径，一线治疗进展后一般状态差的LAPC病人接受二线治疗、一般状态差的mPC病人的一线治疗及mPC病人的二线治疗均可根据临床指征行可能的靶向治疗(基于基因检测结果)和/或免疫治疗(基于MSI/MMR状况)，同时新版指南对上述病人明确推荐的靶向治疗和免疫治疗药物包括帕博利珠单抗、拉罗替尼和恩曲替尼。一项前瞻性Ⅱ期临床研究证实高度微卫星不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的晚期胰腺癌病人可从帕博利珠单抗中获益[4]，该研究共纳入86例MSI-H/dMMR晚期实体瘤病人，涵盖12种不同的瘤种，其中包括8例胰腺癌，其客观缓解率(objective response rate，ORR)为53%，完全缓解率(complete response，CR)为21%，8例胰腺癌中ORR为62%，疾病控制率(disease control rate，DCR)为75%。尽管胰腺癌中MSI-H/dMMR较少，但该结果为部分具备适应证的病人提供了新的选择。NTRK融合基因阳性的mPC病人可从拉罗替尼及恩曲替尼治疗中显著获益，一篇汇总了3项前瞻性研究的文章指出，给予拉罗替尼治疗NTRK融合基因阳性的多种实体肿瘤病人共计122例，其ORR高达81%，其中1例胰腺癌病人出现了部分缓解(partial response，PR)[5]。另一篇汇总了3项前瞻性研究的文章则证实了恩曲替尼治疗NTRK融合基因阳性实体瘤的效果，纳入的54例病人中，57%获得了ORR，其中CR为7%，PR为50%，而3例胰腺癌中有2例获得了PR[6]。 因此，针对NTRK融合基因阳性的治疗大多可获得PR的治疗效果，此类mPC病人可从中显著获益。

新版NCCN指南推荐有BRCA1/2或PALB2突变的病人优先选用含铂类的治疗方案，认为这类病人对含铂方案更加敏感，适应证包括LAPC或mPC病人的一线治疗及可切除胰腺癌(resectable pancreatic cancer，RPC)或交界可切除胰腺癌(borderline resectable pancreatic cancer，BRPC)病人的新辅助治疗(neoadjuvant therapy，NAT)。一项Meta分析证实了BRCA1/2突变病人从含铂类方案中获益更大，含铂类方案包括FOLFIRINOX方案或mFOLFIRINOX或吉西他滨+顺铂方案，纳入的4项研究共85例BRCA1/2突变胰腺癌病人中，53例(62.4%)接受了含铂方案，32例(37.6%)未接受含铂方案，结果显示，含铂方案治疗组显著拥有更长的总生存期(overall survival，OS)(23.7个月 vs 12.2个月)，且含铂方案治疗组OS的相对风险率(risk ratio，RR)为0.80[7]。但遗憾的是，胰腺癌病人是一群低突变负荷人群，现阶段能从上述方案中获益的病人数量十分有限。

三、外科治疗：手术切除标准更新

1.不可切除状态胰腺癌标准更新:新版指南在LAPC的判断标准中，将“肿瘤累及肠系膜上静脉的第一空肠支”删除，但并未说明具体原因。我们认为这可能与临床实际不符有关，术中第一空肠支受累并不是影响根治性切除的关键因素，部分情况下通过对空肠上段的扩大切除仍可同时保证肿瘤的根治性及肠道的血运，因此不是所有空肠支侵犯都是手术禁忌。

2.NAT转化后的手术标准：胰腺癌病人能从NAT中获益已达成广泛共识，但NAT后如何评估肿瘤的可切除性仍具有较大争议，新版指南新增了一章节，详细讨论了经NAT转化后手术的指征，为临床工作提供了重要依据与指导。

首先，新版指南再次强调了胰腺癌可切除状态的确定应在MDT中达成共识，手术的目的不仅要做到形态学切除，更应该达到生物学根治，同时尽管我们对NAT价值的理解正逐步加深，手术切除的范围也在逐渐扩大，但仍无法确定这类治疗模式是否可以提高胰腺癌治愈率。新版指南认为，NAT后所有未发现远处转移证据的病人均推荐积极地手术探查，而在NAT过程中出现明确局部进展者，需要通过MDT决定是否进行手术探查，因为该肿瘤的生物学行为具有较强侵袭性，即便接受手术也不一定能在生物学上获益。

CA19-9是胰腺癌最具敏感性和特异性的肿瘤标志物，可协助监测胰腺癌对治疗的反应[8]。新版指南指出尽管部分病人NAT后CA19-9水平有明显下降，但影像学也可能提示疾病稳定无缓解，因此认为对于接受NAT的RPC或BRPC病人，如果CA19-9水平稳定或已降低且影像学提示肿瘤无明显进展，则推荐手术探查，而对于接受术前转化治疗的LAPC病人，治疗后CA19-9下降超过50%且临床症状改善(包括体力状态、疼痛、早饱及体重/营养状态改善)，即是治疗产生生化应答的标志，也应积极地手术探查。一项研究对141例行FOLFIRINOX方案NAT后接受了手术探查的BRPC或LAPC病人进行了回顾性分析，其中110例获得根治性切除，但NAT后两组间CA19-9水平都降至正常且差异无统计学意义，无法以此确定可切除性[9]。因此，有研究者主张对所有BRPC或LAPC病人，如果肿瘤在FOLFIRINOX方案NAT后无进展，均应接受手术探查。另一项回顾性研究纳入了274例接受NAT的各临床分期胰腺癌病人，通过分析发现CA19-9下降超过50%组在OS、无局部复发生存期(local recurrence free survival，L-RFS)和无远处转移生存期(distant metastasis free survival，DMFS)均显著优于无CA19-9下降未超过50%组[10]。因此，NAT后CA19-9水平下降超过50%的病人接受手术探查均有获益的可能。同时还有研究认为，CA19-9水平是否恢复正常而非下降幅度才是改善病人预后的独立危险因素，NAT后CA19-9正常化对病人术后长期生存明显获益[11]。

新版指南认为，NAT后影像学上可能观察到血管周围软组织影轻度增加，但单一观察到这种表现不应被视为手术探查的禁忌证，而对于血管周围软组织影轻度增加的BRPC，如果临床症状改善(包括体力状态、疼痛、早饱及体重/营养状态改善)，也不应被视为手术探查的禁忌证，因为影像学上疾病稳定无缓解可能无法反映NAT疗效。一项回顾性研究旨在评估FOLFIRINOX方案NAT后影像学评估可切除性的准确性，纳入了40例接受NAT和87例未接受NAT的BRPC或LAPC病人，NAT后由高年资胰腺外科医生对肿瘤的可切除性进行盲评，结果显示，绝大多数病人在影像学上仍考虑为BRPC或LAPC，但其中92%最终获得了R0切除，这意味着经NAT后传统的影像学可切除性判断标准似乎并不准确[12]。

四、维持治疗：系统治疗新模式

随着POLO试验获得阳性结果[13]，2019年V3版NCCN指南首次推荐了PARP抑制剂奥拉帕利可用于胰腺癌的维持治疗，针对携带BRCA1/2突变、一般状态好且超过16周一线含铂化疗期间无疾病进展的mPC病人，可考虑使用奥拉帕利进行维持治疗。由于POLO试验的巨大成功，新版指南随即推荐对胰腺癌病人开展全面的胚系突变检测，且将使用奥拉帕利进行维持治疗前的“考虑”一词删除，正式成为一线治疗方案。同时增加了维持治疗这一新章节，使其成为了一线治疗的一部分，新版指南推荐化疗4～6个月后疾病缓解或稳定无进展的病人可接受维持治疗，维持治疗方案多为一线治疗方案的减毒版本，但除奥拉帕利靶向维持治疗外，其余方案都缺乏高级别的循证医学证据，需要更多的临床试验进行验证。

五、小结

此次新版指南较既往指南做出了较大的更新，主要体现在：(1)各类“非化疗”选项全面纳入治疗路径，整体指导原则升级为“系统治疗”；(2)愈发重视基因检测在胰腺癌诊疗过程中的地位，从全面检测的铺开到指导各类精准治疗，处处体现出基因检测的价值；(3)强调了NAT在胰腺癌治疗中的地位并明确了NAT转化后手术治疗的指征；(4)维持治疗成为晚期胰腺癌一线治疗的新模式，奥拉帕利成为部分有指征病人维持治疗的一线用药。面对不断涌现的循证医学证据，NCCN指南紧跟步伐、不断更新，为广大胰腺外科医师提供了非常宝贵的参考依据和诊疗思路，对进一步提高我国胰腺癌诊疗水平具有重要意义，使广大胰腺癌病人受益。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

致谢 本文章得到了国家自然科学基金(81670583，81871974，82070658)的支持

作者贡献声明 刘丹希：论文撰写、修改 孙备：论文设计、修改