桂枝汤治疗过敏性鼻炎的研究进展

2021-12-02李连新韩雨桐

当代医药论丛 2021年21期

李连新，韩雨桐，郭静

（1.成都中医药大学，四川成都 610075；2.成都中医药大学附属医院，四川成都 610032）

过敏性鼻炎（anaphylactic rhinitis，AR）也叫变态反应性鼻炎，是指特应性个体在吸入外界的变应原后，出现的由免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）介导的一种鼻黏膜非感染性慢性炎症性疾病。近年来，AR在我国的发病率逐年升高，已成为影响人们生活质量的主要疾病之一。此病具有发病率高、易反复发作及迁延难愈等特点。AR 患者的临床表现主要是反复发作性流涕、鼻痒、眼痒、鼻塞、打喷嚏等。目前，临床上尚无治愈AR 的特效药[1]。西医治疗此病的方法主要是告知患者尽量避免接触过敏原，并采用抗组胺药物、类固醇药物等对其进行治疗。用此类药物治疗AR 的效果有限，且患者易出现不良反应[2]。近年来，中医药在AR 的治疗中逐渐得到重视[3]。桂枝汤是中医常用的解表剂，具有辛温解表、解肌发表、调和营卫之功效，主治头痛发热、汗出恶风、鼻鸣干呕、苔白不渴、脉浮缓或浮弱诸证。本文主要是对桂枝汤治疗AR 的研究进展进行综述。

2 用桂枝汤治疗AR 的中医理论

2.1 中医对AR 的认识

AR 属于中医学中“鼻鼽”的范畴[4]。《黄帝内经》中说：“鼽者，鼻出清涕也。”金代医家刘完素说：“嚏，鼻中因痒，气喷作于声也。”肺主气，司呼吸，鼻为肺之通窍，AR的发生与肺相关联。本病患者若患病日久，可耗伤肺气，正气不足，卫外不固，腠理疏松，故治疗时应着重改善肺气虚弱、卫外不固[5]。

2.2 桂枝汤的沿革

据考证，我国古代中医典籍《汤液经法》中的小阳旦汤是桂枝汤的早期雏形。小阳旦汤在《千金要方》中主治“发热，汗出恶风，鼻鸣干呕”[6]。阳旦证者，病情随阳气盛衰而变化。桂枝汤可助卫阳、调营卫，故能用于治疗阳旦证。《伤寒论》中说：“太阳中风，阳浮而阴弱……桂枝汤主之。”可见，桂枝汤主治外感表虚、营卫不和之证。《医宗金鉴》中说：“桂枝汤，外证得之，解肌和营卫；内证得之，化气调阴阳”。清代医家柯琴指出此方可“滋阴和阳，调和营卫。”李昀骏等[7]研究表明，桂枝汤可调和营卫、阴阳，调补气血，调理脏腑，在临床上应用广泛。

2.3 用桂枝汤治疗AR 的机制

中医认为，AR 的病机多为肺、脾、肾三脏阳气虚弱，耗伤正气，卫阳不固，腠理疏松，营卫不调，风寒邪气从鼻窍乘虚而入，使肺气运行失调[8]；或脾阳虚弱，不能运化水湿，水饮停聚，引起肺失宣降，壅塞鼻窍，遂致流清涕、打喷嚏。也有研究指出，肾气虚衰，不能上纳肺气，肺失肾气温养，卫阳不足，风寒邪气入侵而致鼻鼽[9]。总之，在AR 发病的过程中，虚为主，实为标。在治疗上应以桂枝汤通调肺气，祛除痰饮，调和营卫，再随证应用祛痰化饮、温肾补脾、益气固表之药[10]。桂枝汤的药物组成为桂枝、芍药、甘草、大枣和生姜[11]。其中桂枝味甘、辛，性温，属阳，为气分药，主宣发阳气、温通经络、疏风散寒；芍药味酸、苦，性微寒，属阴，为血分药，主益阴敛营；生姜味辛，性温，可增强桂枝的解肌之效；生姜、大枣、甘草配伍可调和脾胃、补气和血。全方诸药合用，可共奏通调肺气、解肌发表、调和营卫之功。

3 用桂枝汤治疗AR 的药理学研究

近年来临床上逐渐认识到AR 是一种Ⅰ型（速发型）变态反应性疾病。当过敏原刺激局部鼻黏膜时，可导致辅助性T 细胞1（helper T cell 1，Th1）/Th2 失衡，使Th2 及其细胞因子占主导地位，进而可加重鼻黏膜的炎症反应。Th2 细胞可释放白细胞介素-3（interleukin-3，IL-3）、IL-4、IL-5、粒细胞- 巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）等介质。其中IL-4 可促进B 细胞分化为浆细胞，促进IgE 的合成，IL-5、GM-CSF 在嗜酸性粒细胞（eosinophile granulocyte，EOS）的分化、募集、激活及成熟中发挥着重要作用。Chen 等[12]研究发现，AR 小鼠血液中IL-4、IL-5 的含量显著升高，存在Th1/Th2 失衡的情况。人体的浆细胞可产生IgE 抗体，当病毒入侵时，IgE 抗体可发挥强大的免疫功效；当人体的免疫功能下降时，IgE 抗体则可能诱导机体产生过敏反应。王佶图等[5]研究发现，血清总IgE 的水平对于AR 的诊治有指导作用。过敏原进入人体后会与鼻黏膜细胞表面的IgE 结合，导致细胞膜破裂并出现脱颗粒现象，释放生物活性介质（如组胺、白三烯、缓激肽、细胞趋化因子、前列腺素等），这些介质可促使小血管扩张，增加血管的通透性，引起组织水肿及平滑肌收缩，增加鼻黏膜的血流量，导致鼻黏膜的外分泌活动增强，使鼻黏膜充血水肿、分泌物增多，最终可引起鼻塞、鼻痒、打喷嚏、流涕等症状[13]。此外，组胺、白三烯、缓激肽等介质也可促进EOS 的分化，导致鼻黏膜上皮及黏膜下EOS 浸润，加重鼻黏膜的炎症反应。

3.1 桂枝汤可抑制EOS 的聚集

有报道称，桂枝汤可降低嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin）和嗜酸性阳离子蛋白（eosinophilic cation protein，ECP）的水平，抑制EOS 的聚集和活化，进而可起到治疗AR 的作用[14]。EOS 在外周血管及周围组织内聚集是过敏性疾病的主要共性。桂枝汤可通过降低eotaxin 的水平而抑制EOS 的聚集，还可通过降低激活因子ECP 的水平而抑制EOS 的活化，从而可减轻鼻黏膜的炎症反应，改善AR 的症状。

3.2 桂枝汤可调节Th1/Th2 的平衡

根据CD4+T 淋巴细胞合成细胞因子的不同，可将其分为Th1 和Th2[15]。Th1 介导细胞免疫，Th2 介导体液免疫。研究发现，在AR 发生、发展的过程中，Th2 及其合成的IL-4、IL-5、IL-6 和IL-10 占主导地位。这些细胞因子可辅助B 细胞增殖并转化成浆细胞，继而可促进IgE 抗体的合成，加重鼻黏膜的炎症反应。桂枝汤可调整Th1 和Th2 之间的平衡。董培良等[16]研究发现，桂枝汤可显著降低豚鼠血清中IL-4、IL-5 和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平，抑制此类炎性介质的产生，减轻鼻黏膜的炎症反应。周志刚等[17]研究指出，桂枝汤可下调IL-4 的mRNA，上调干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）的mRNA，诱发Th1 应答，抑制Th2 应答，进而可减少IgE 的合成，缓解AR 的症状。

3.3 桂枝汤可调控cAMP-PKA-CREB 信号通道

张卫华等[18]研究发现，桂枝汤可通过增加p-CREB蛋白和AQP5 蛋白的表达而不同程度地改善AR 大鼠鼻黏膜炎性浸润和充血的状态。AQP5 蛋白是鼻黏膜细胞膜表面参与水分转运的跨膜蛋白，可影响腺体的分泌。cAMP-PKA 是细胞内信号的传导途径之一，可对cAMP的表达起到调控作用，并由此调节细胞内的生物活性反应和平衡。AR 大鼠模型建立后，可能导致其体内的某些信号通路被激活，与cAMP-PKA 信号传导途径下游的p-CREB 竞争性结合帽子结合蛋白（Cap binding protein，CBP），致使p-CREB-CBP 的表达减少。而桂枝汤可上调AQP5 和p-CREB（erl3）s 的表达，影响cAMP-PKA 信号通路，增强cAMP-PKA 信号传导途径下游p-CREB 的表达，进而可改善AR 大鼠的症状。

4 用桂枝汤治疗AR 的临床疗效

4.1 用桂枝汤加减治疗AR 的临床疗效

禤子才[19]将160 例AR 患者分为对照组和观察组，为对照组患者使用氯雷他定片（每天服10 mg）进行治疗，为观察组患者使用桂枝汤合麻黄附子细辛汤加减（每天服1 剂）进行治疗，结果显示，观察组患者6 个月内病情的复发率低于对照组患者，且其临床症状改善更为明显。万树全等[20]对69 例对冷空气过敏的AR 患者进行研究，用桂枝汤加减煎剂（口服，每天服1 剂，分早晚2 次服用，连续治疗7 d 为1 个疗程，共治疗3 个疗程）对其进行治疗，结果显示，其治疗的总有效率高达97.10%。胡文豪等[21]总结了谢文英教授治疗AR 的经验，发现谢教授采用桂枝汤加减治疗遇冷发作的AR 效果较好。张峰鹏等[22]采用桂枝汤合玉屏风散治疗AR 的效果显著。刘蔷[23]运用桂枝汤加减对AR 患者进行治疗后，其治疗的显效率达到83.33%。

4.2 桂枝汤联合其他药物治疗AR 的临床疗效

张朝梅等[24]将114 例AR 患者分为对照组和观察组，为对照组患者使用西替利嗪进行治疗，为观察组患者使用柴胡桂枝汤联合西替利嗪进行治疗（两组患者均连续治疗3 个月），结果显示，观察组患者治疗的显效率（94.74%）高于对照组患者治疗的显效率（82.46%），且其症状消失的时间短于对照组患者（P＜0.05）。

4.3 桂枝汤联合其他疗法治疗AR 的临床疗效

徐英[25]收集60 例AR 患者，随机将其分为对照组和研究组，用盐酸西替利嗪分散片对对照组患者进行治疗，用桂枝汤、盐酸西替利嗪分散片联合耳穴压豆法对研究组患者进行治疗，结果显示，研究组患者的临床疗效显著优于对照组患者。钱华等[26]将102 例季节性AR患者分为秋季组、春秋组和对照组，在立秋前4 周为秋季组患者进行贴脐治疗（贴脐的药物由桂枝汤合玉屏风散、苍耳散组成），分别于立春前4 周和立秋前4 周为春秋组患者进行贴脐治疗，不对对照组患者进行任何治疗，结果显示，在三组患者中春秋组患者的疗效最佳，且在不同中医证型的患者中肺气虚寒型AR 患者的疗效最佳。董文华[27]将60 例肺脾气虚型AR 患者分为对照组和观察组，为对照组患者使用丙酸氟替卡松鼻喷雾剂和氯雷他定片进行治疗，为观察组患者联用热敏灸与桂枝汤进行治疗，结果显示，两组患者的临床症状均得到显著改善，且观察组患者在生活质量评分总分差值、日常活动、非/鼻眼症状方面的改善效果更佳。严秋林[28]研究发现，用桂枝汤加味配合穴位贴敷法治疗常年性AR 的效果显著，优于用氯雷他定片联合丙酸氟替卡松鼻喷雾剂治疗此病的效果。