导致心房颤动患者出现认知功能障碍的机制研究

王云鹤，魏 伟

（德州市人民医院1.心脏康复医学科 2. 神经内科，山东 德州 253000）

心房颤动（房颤）是一种最常见的心律失常。据估计，目前全球房颤患者的数量已超过3350 万，且患病人数还在持续增加。国内的流行病学调查显示，在我国60 岁以上的老年群体中，男性和女性房颤的发病率分别为1.83% 和1.92%[1]。认知功能障碍是指人的学习能力、记忆力、理解判断能力及执行力等方面的功能受损，并影响其日常生活或社会活动能力的一种病症。认知功能障碍包括轻度认知功能障碍（Mild cognitive impairment，MCI）和痴呆两类。多项研究证实，房颤与认知功能障碍之间有密切的相关性。房颤患者无论有无脑卒中，都会增加其认知功能障碍的发生风险。但目前临床上尚未完全阐明导致房颤患者出现认知功能障碍的具体机制。本文结合近年来的相关文献报道，对导致房颤患者出现认知功能障碍的机制进行综述。

1 无症状性脑血管病变

在导致房颤患者认知功能受损的多种机制中，脑血管病变是较早被关注的领域。近年来的研究显示，即使在没有脑卒中的情况下，房颤患者的认知能力仍会出现明显下降，无症状性脑梗死（Silent cerebral infarcts，SCI）及脑微出血的发生被认为与房颤患者认知功能受损密切相关[2]。SCI 是指在没有临床症状和体征的情况下出现的局灶性脑缺血。房颤患者SCI 的发病率是健康人的2 倍以上。国外有研究对935 例无脑卒中人群进行长期随访，发现其中有48 例患者发生房颤，且其中有16 例（占33.3%）患者发生SCI，约为无房颤人群SCI 发病率的2 倍；随后进行的二次分析显示，这类亚临床脑梗死与认知功能障碍之间具有显著的相关性，提示发生SCI 是导致房颤患者出现认知功能障碍的因素之一[3]。脑微出血（cerebral microbleeds）是脑小血管的出血性病理损伤过程，此病患者一般无临床症状。有研究指出，脑微出血与认知功能恶化及痴呆的发生具有一定的相关性，而房颤患者脑微出血的发生率较高。Jacobs 等[4]对2605 例口服华法林的房颤患者进行统计分析发现，抗凝不足或抗凝过度均可增加患者痴呆的发生风险，这说明存在慢性微血栓或微出血均可引起认知功能障碍。该学者随后通过对992 名房颤患者进行观察发现，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）＞3.0 的时间占总监测时间25%以上的患者其痴呆的发病率是其他人的2.4 倍，故该学者认为过度抗凝可增加患者痴呆的发生风险[4]。Conen 等[5]对1390 例无脑卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemia attack，TIA）临床病史的房颤患者行脑部磁共振检查，并采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）对其认知功能进行评估，发现其中有245 例（占18%）患者存在无症状性非皮质脑梗死，有272 例（占18%）患者存在无症状性脑微出血，这两类患者的MoCA评分均低于进行脑部磁共振检查结果正常的患者。故该学者认为房颤患者认知功能的下降，可能是由临床上无法识别的血管性脑损伤所致。

2 脑低灌注

近期的一项研究显示，与窦性心律患者相比，房颤患者增加的心室率会影响其血流动力学指标，引起与心率相关的血流动力学信号减弱，使患者大脑远端循环低灌注事件的发生率显著增加；另一方面，与较快的房颤相比，在心室率最低时（50 次/min）患者的脑低灌注事件更为常见[6]。可见，房颤患者过低或过高的心室率均会导致其脑低灌注事件的增加。Ihara 等[7]认为，持续性房颤所导致的慢性脑低灌注是引起阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）型痴呆的原因之一，具体的发生机制是脑低灌注可增加脑组织中的淀粉样蛋白-β 激动酶，降低脑组织中淀粉样蛋白-β 的清除率，进而导致淀粉样蛋白神经性病理损伤加重，引起神经细胞凋亡。有研究在评估房颤对脑血流动力学的影响中发现，R-R 间期的变化及房室同步性的丧失可导致脑血流量减少，从而引起反复脑低灌注，这种变化可能是诱发房颤相关性认知损害/痴呆的机制[8]。有学者对187 例心力衰竭患者中有房颤和无房颤的患者进行比较分析，发现合并有房颤的心力衰竭患者大脑中动脉的血流速度下降明显，且其认知功能更差，与无房颤的心力衰竭患者相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。故该学者认为脑灌注减少可能是导致心力衰竭合并房颤患者出现认知功能障碍的原因[9]。

3 血管炎症

越来越多的证据表明炎症反应与房颤的发生、发展密切相关。白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-8、IL-10、 肿 瘤 坏 死 因 子-α（tumor necrosis factor、TNF-α）、C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）等炎性细胞因子被发现在房颤患者中存在过度激活及表达的情况[10]。炎症反应与认知功能障碍之间也有一定的相关性。祁玉璟等[11]研究发现，IL-6、CRP 等炎症标记物与一般认知能力之间存在显著的负相关。杨江琴等[12]发现，AD 患者、MCI 患者血清中IL-1、IL-6、α-2- 巨球蛋白都有不同程度的表达，其中IL-6 发挥的作用可能最大。有报道指出，炎性因子的过度表达引起的氧化应激和炎症反应是导致房颤患者出现认知功能障碍的原因之一，其具体机制可能是炎性因子的过度表达会诱发血栓前状态，促进脑梗死的发生，对大脑产生直接性损害。既往的动物实验证实了鞘氨醇-1- 磷酸（sphingosine-1 phosphate，S1P）信号通路在脑血管炎症与痴呆关联性中的潜在作用[13]。TNF-α 是鞘氨醇激酶1（Sphk 1）的激活剂，能将鞘氨醇磷酸化为S1P，在血管炎症和痴呆的发生中起到促进作用。有学者采用阿托伐他汀联合依折麦布对房颤患者进行治疗，结果显示，治疗后患 者 血 清 超 敏C 反 应 蛋 白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）、IL-9、IL-13、IL-17、干扰素（interferon-γ,IFN-γ）等炎性因子的水平均明显降低，且其认知功能有所改善[14]。故该学者认为进行抗炎治疗可改善房颤患者的认知功能。

4 脑萎缩

有报道称，房颤患者海马体的体积会出现不同程度的缩小，表现为记忆力和学习能力不佳，海马体体积的缩小可作为评估MCI 和AD 发生风险的指标[15]。AD 的发生与海马体体积的缩小有关，房颤与AD 型痴呆之间的关系可通过海马体体积缩小来解释[16]。在一项基于4251 名老年人群的研究中，研究者发现患有房颤的患者其脑总容量小于无房颤的患者，这一变化在持续性/ 永久性房颤人群中更为明显，且房颤患者在记忆测试中得分较低[17]。该研究者认为房颤患者出现认知功能下降可能与微栓子引起无症状脑微梗死及随后的脑萎缩有关，或与脑灌注不足导致脑灰质、脑白质体积减小有关。

5 遗传因素

有研究指出，等位基因ApoE-ε4 的存在是引起迟发性AD 最常见的遗传危险因素[18]。有研究观察了房颤伴痴呆人群中相关等位基因与痴呆的相关性，进一步证实了房颤患者携带有ApoEε4 等位基因与其痴呆的发生具有相关性，同时发现PITX2 基因与房颤、痴呆的发生均有相关性[19]。

6 小结

综上所述，房颤患者认知功能障碍的发生涉及多种机制，包括存在脑卒中、脑微梗死或微出血、脑低灌注、血管炎症、脑萎缩及遗传因素等。房颤患者在出现认知功能障碍的过程中，上述多种机制可能相互影响、相互作用。但导致房颤患者出现认知功能障碍的确切机制仍未完全阐明，需进行进一步的探索和研究。