新冠肺炎引起心肌损伤的机制及其治疗探讨

浙江中医药大学 杭州 310053

2019年12月以来，中国武汉及全球多个不同国家发生了新型冠状肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）疫情。研究发现，新型冠状病毒（以下简称新冠病毒）是一种传染性囊膜RNA病毒，可直接引起严重的呼吸道、消化道、肝脏、神经及心血管系统疾病，其基因组与严重急性呼吸综合征病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）核苷酸序列同源高达86.9%[1]。截至2020年8月17日24时，据国家卫生健康委员会的报告，国内累计报告确诊病例84 871例，现有确诊病例595例（其中重症病例27例），累计治愈出院病例79 642例，累计死亡病例4 634例[2]。截至2020年8月17日24时，浙江省现有确诊病例8例，累计确诊COVID-19患者1 275例（包括境外输入病例56例），出院1 268例，死亡1例，治愈率为99.45%[3]。目前COVID-19缺乏特效药物，现有抗病毒西药均缺乏足够的循证证据支持。已有文献表明，COVID-19会引起全身多器官功能的异常，其中常见的有心脏并发症如心肌炎等，病情严重者会出现急性心肌损伤，辅助检查表现为高敏肌钙蛋白（hypersensitive troponin T，hs-TnT）升高等[4-6]，但其具体机制未明，尚缺少针对性治疗。本文通过临床观察、文献研究和病案分析，深入探讨COVID-19引起心肌损伤的机制及中医治疗方法，以期进一步夯实中西医结合治疗COVID-19的理论基础。

1 COVID-19引起心肌损伤的西医机制

《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第八版）》中指出，COVID-19患者可能会出现多器官的病理改变，部分心肌细胞可见变性、坏死、间质充血或水肿，以及免疫细胞的炎性浸润；同时全身的小血管可见内膜炎症、内皮细胞脱落、血管内混合血栓形成，甚则血管栓塞，从而发生梗死[7]。既往分析显示，严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）患者合并其他心脑血管系统疾病的比例达17%，而其中转为重症SARS的患者发生心脑血管意外的概率是普通患者的1.819倍[8]。此外，COVID-19患者超声心动图也发现左心室异常包括收缩功能障碍、心肌梗死、心肌炎，以及右心室异常如收缩功能障碍、肺动脉高压或者心脏填塞等[9]。

研究发现，COVID-19并发心血管疾病的患者体内的血管紧张素转换酶Ⅱ（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）水平升高，其中高血压患者还表现出较高的ACE2活性[10]。ACE2是肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin system，RAS）的主要组成成分之一，是COVID-19的主要受体[11]。ACE2主要在肺（尤其是Ⅱ型肺泡细胞）中表达，但其在心脏、胃肠道、肾以及大脑中也呈高表达。ACE2作为维持体内环境相对稳定的RAS系统的负调节剂，能够防止RAS系统的过度激活，避免高血压、动脉粥样硬化以及心力衰竭的发生，从而保护心血管系统[12]。此外，ACE2也可将部分血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）转化为Ang1-9或Ang1-7，其中Ang1-7具有调控血压、防止动脉粥样硬化形成以及改善心功能缺血等重要作用[13]。

新冠病毒在跨膜蛋白酶丝氨酸2（transmembrane protease serine 2，TMPRSS2）的辅助下，利用受体ACE2进行内化，而病毒诱导的ACE2下调可能导致抗炎作用减弱，AngⅡ活性增强[14]；同时还可引起淋巴细胞（CD4+和CD8+T细胞）减少，导致免疫反应失衡，病毒清除延迟，巨噬细胞和中性粒细胞过度激活，持续的免疫反应可导致类噬血细胞综合征，细胞因子产生急剧增多，导致患者发生多器官衰竭和死亡[15]。可见患者在感染新冠病毒的同时，由于自身免疫系统的紊乱，局部及全身炎性因子的浸润，心血管疾病的发生率明显增高。

据目前分析，COVID-19对于心血管系统的影响，除了直接造成心血管系统的损伤外，还可能伴随发热、血氧饱和度下降、炎症因子浸润或严重休克等，间接对心脑血管系统造成影响[16]。ACE2在心血管系统中发挥着重要的保护作用，能够平衡RAS系统，并可通过免疫调节，抑制炎性反应、抑制平滑肌细胞增殖等。新冠病毒通过s蛋白与ACE2结合而直接感染细胞，影响ACE2途径，使ACE2调节RAS系统的作用减弱，导致RAS过度激活，造成心血管损伤，于是部分COVID-19患者亦会出现心肌损伤、肌钙蛋白或心肌酶谱的异常。

2 COVID-19引起心肌损伤的中医病机

中医认为，寒疫是因感受阴寒疫毒之气或非时暴寒所形成的急性传染性疾病，包括寒湿疫、寒燥疫等。武汉自2019年11月中下旬后，长时间气候温燥，骤遇冷空气，转为暴寒。2020年1月中下旬气候干燥，降雨次数增多，气温低且湿度大，阴寒湿冷，加之感受疫毒之气，其符合寒湿疫[17]，故COVID-19在中医上属“寒湿疫”，病位在肺脾。

由于外感六淫之邪自皮毛或口鼻而入，肺与皮毛相合，故感邪多从肺脏而发。COVID-19初期大多患者症状表现为发热、咳嗽、乏力，严重者可能同时出现呼吸困难，肺部电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）影像学表现为明显的磨玻璃影（100%）和实变（63%）[18]。外湿内犯，最易困脾，脾疏布清阳水谷之气以充养四肢，故COVID-19的主要症状除发热外，四肢乏力也是其重要的症状之一，为肺病而脾虚不能使中气充养所致。

2.1 疫毒犯肺，逆传心包，温家明析 温病学派观点对认识COVID-19有所借鉴。王孟英[19]在《温热经纬·三时伏气外感篇》中提到：“此手太阴气分之先为病，失治则入手厥阴心包络，血分亦伤……肺病失治，逆传心包络，人多不知。”而吴鞠通[20]在《温病条辨》有云：“温病由口鼻而入，鼻气通于肺，肺病逆传，则为心包。”

心肺同位上焦，心主血脉，肺朝百脉，心主血属营，肺主气属卫，两者生理位置相近，病理功能相互影响。根据人体五行生克，心属火，肺属金，火克金，而病邪则由肺反传至心，为“逆传”。卫、气、肺、皮毛皆属其表，营、血、心包均为里，温邪致病后，邪气入侵，由表及里。由此可以推得，只要六淫邪气深入，无论在营、在血，皆传于心包，即所谓“逆传心包”。且凡“传”皆认为是“逆”[21]，邪出而愈为顺，邪不解而传变为逆，若病邪逆传心包，则提示患者病情危重，出现心慌烦躁等症。

2.2 脾虚湿困，肺脏受损，渐伤于心 COVID-19属于“寒湿疫”，寒湿困脾，脾气受损，脾运化水湿功能失常，脾虚湿困加重，出现腹痛腹泻、倦怠乏力、纳呆肢重。脾为气血生化之源，心主血脉，根据五行生克规律，脾属土，心属火，火生土，两者为子母关系，子病及母，脾虚湿困则导致心脉受损，出现心慌心悸的症状。疫毒入侵，脾虚湿困，母病及子，肺脏受损，疫邪鸱张，金气过盛，反侮心火，心气受损。

脾为后天之本，气血生化之源，脾气虚则正虚，脾土足则正气足，正气足方能抗邪。脾气虚则易感邪，肺气虚损，脾肺两虚则中气运化虚弱无力，水湿之气凝聚，加上人体感受寒湿疫毒之邪气，进一步损伤脾土和肺金，正气衰，元气散，不能驱邪外出，导致邪毒传播病变的速度加快，湿毒郁肺，心气受损，最终导致心肌损伤发生。

3 审症求因参机变，培元宣化解毒法

COVID-19属“寒湿疫”，素体脾肺两虚者，脾虚不能运化，肺虚易受外邪侵袭，当疫毒邪气侵犯人体，则患者正虚无以抗邪，脾虚不能运化水湿，则腹痛腹泻、舌苔厚腻；疫毒闭肺，肺失宣降则导致患者出现鼻塞流涕、乏力、干咳、呼吸困难等症状；湿毒化热导致患者出现发热，肺部CT也提示有炎性病变；脾虚湿困，肺脏受损，逆传心包，则导致心肌损伤，患者出现心悸烦躁，实验室检查亦可提示心肌酶谱异常。

基于患者的临床表现及辅助检查，本团队提出培元宣化解毒法：培元即培土生金，宣化解毒即宣肺疏风、化湿解毒。培元可使脾胃后天之本得以运化水谷，使气血充实，改善患者乏力、腹痛腹泻之症。《素问·经脉别论篇》中说道：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道。”精气上输补益脾肺，有助于恢复肺之宣发肃降的功能，便可疏散外邪；同时肺可通调水道，脾又可运化水液代谢，故通过培土生金又可健脾益肺化湿，使湿去热孤，有利于患者体温下降。通过宣肺疏风来宣发肺气，肺气宣降则患者呼吸调畅，能够祛散外邪；通过化湿解毒，祛除体内水液停留，则使经络脏腑通畅，可排出疫毒之邪；而脾肺充实，疫毒减轻，逆传心包之症能够得以纠正，心慌烦躁得以改善。

此外，培元、宣化、解毒三者并非孤立，而是如环无端，层层递进，丝丝入扣。因为通过化湿解毒后，逆传心包之症较前改善，脾肺受疫毒之邪的损害也较前减轻，脾土更能生肺金，肺气充实则更能够疏风；脾肺充实则又更能化湿解毒，使心气得以充实，正气则更能抗邪，有利于病退而愈。因此，针对脾肺两虚型的COVID-19患者，笔者提出培元宣化解毒的治疗方法，具体方药如下：党参9g，淮山药9g，金银花12g，苍术9g，茯苓9g，虎杖15g，生麻黄9g，生姜9g，杏仁9g，厚朴9g，炙甘草6g。此方在收集和总结本校附属杭州市西溪医院（杭州市COVID-19定点收治医院）各例COVID-19患者资料的基础上，通过系统辨证组成，配伍灵活合理，用药缜密。方中党参、山药健脾补中益气，苍术、茯苓、厚朴健脾祛风化湿，虎杖、金银花清热解毒，杏仁、麻黄、生姜宣肺化痰、止咳平喘，甘草调和诸药。药理学研究显示虎杖、金银花、苍术等多种药物可有效抑制疱疹病毒、流感病毒、SARS CoV、呼吸道合胞病毒等多种病毒的扩增[22-24]。在心血管疾病治疗方面，党参可提高心梗后心肌复极的速度，改善心功能[25]；山药能够有效保护缺血再灌注心肌[26]；金银花提取物可有效对抗心肌损伤，改善患者的心血管功能[27]；茯苓具有宁心作用，可有效增强心肌收缩，改善心肌舒张，增加心血容量[28]；厚朴通过抗氧化防止心肌损伤，提高心肌细胞能量供应，抑制心血管炎症反应，对于心肌缺血患者具有一定保护作用[29]。

4 病案分析

患者方某，男，56岁，2020年2月3日初诊。患者因“腹痛腹泻2d，发热1d”入院。患者主要症状为腹痛2d，反复稀便，无恶心呕吐、胸闷心悸，伴纳寐欠安，当时体温37.5℃，咽拭子新冠病毒核酸检测（-）。2月5日第2次新冠病毒核酸检测（+）。既往有高血压史5年，最高血压190/105mmHg，口服非洛地平缓释片（波依定）10mg，1次/d。2020年2月5日辅助检查示：谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）246U·L-1（参考值为0～40U·L-1），谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）97U·L-1（参考值为0～40U·L-1），C反应蛋白（C reaction protein，CRP）46mg·L-1（参考值为≤10mg·L-1），hs-TnT 0.039ng·mL-1（参考值为0ng·mL-1），B型脑利钠肽前体（brain natriuretic peptide，BNP）481pg·mL-1（参考值为0～125pg·mL-1），重组人干扰素α2b针500万U氧雾化吸入状态下氧分压（partial pressure of oxygen，PaO2）151.0mmHg（海平面呼吸空气状态下参考值为75～100mmHg，1 mmHg=0.133kpa），二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）46mmHg （海平面呼吸空气状态下参考值为35～45mmHg），氧饱和度（oxygen saturation，SaO2）99.2%（参考值为95%～98%），白细胞（white blood cell，WBC）计数10.08×109/L（参考值为3.5～9.5×109/L），中性粒细胞（neutrophil，NEUT）8.32×109/L（参考值为2～7×109/L），肌酸激酶（creatine kinase，CK）71U·L-1（参考值为25～200U·L-1），肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）10U·L-1（参考值为0～20U·L-1）。2020年2月6日肺部CT示：右肺下叶结节，右肺下叶少许纤维灶。西医诊断：1.COVID-19（普通型），2.高血压3级（高危）；中医诊断：寒湿疫（脾肺气虚证）。西医以西药洛匹那韦利托那韦片（克力芝）400mg口服，1次/12h；盐酸阿比多尔颗粒2片，3次/d；灭菌注射用水2mL+重组人干扰素α2b针 （凯因益生针）500万U氧雾化吸入，3次/d抗病毒治疗。中医治以培土生金、宁心宣肺、化湿解毒法，方药：党参9g，淮山药9g，金银花12g，苍术9g，茯苓9g，虎杖15g，生麻黄9g，生姜9g，杏仁9g，厚朴9g，炙甘草6g。共7剂，每日1剂，水煎成400mL，早晚分服。

2020年2月12日二诊。患者病情稍有好转，2020年2月10日肺部CT：右肺下叶结节，右肺下叶少许纤维灶，与前片（2020年2月6日）大致相仿。2020年2月12日ALT 136U·L-1，AST 56U·L-1，CRP 10mg·L-1，hs-TnT 0.025ng·mL-1，CK 71U·L-1，CK-MB 10U·L-1，WBC 7.36×109/L，NEUT 5.30×109/L，氧雾化吸入状态下PaO282.1mmHg、PaCO245.7mmHg、SaO296.6%。继续予以西药治疗，培元宣化解毒法化裁续进。

2020年2月19日三诊。患者病情明显好转，无咳嗽咳痰，无发热，无腹痛腹泻，无胸闷心悸等。2020年2月17日下午14:00大便采样送检杭州市西湖区疾控中心，提示新冠病毒核酸检测（-）。肺部CT：两肺下叶少许炎性纤维灶，两侧胸腔及少量积液，较前片部分稍有吸收；右肺下叶结节。2020年2月18日21:30鼻咽拭子送检西湖区疾控中心，提示新冠病毒核酸检测（-）。2020年2月19日复查：ALT 117U·L-1，AST 48U·L-1，CRP＜1mg·L-1，hs-TnT 0.018ng·mL-1，肌钙蛋白I（troponin I，TnI）0.04ng·mL-1（参考值为＜0.02 ng·mL-1），降钙素原（procalcitonin，PCT）0.080ng·mL-1（参考值为＜0.050ng·mL-1），WBC 7.24×109/L，NEUT 5.66×109/L，氧雾化吸入状态下PaO285.7mmHg、PaCO244.5mmHg、SaO297%。患者各项检测指标较前好转，肺部炎症有所吸收。

按：患者因“腹痛腹泻2d，发热1d”入院，舌质红苔黄腻，脉濡，辨为寒湿疫（脾肺气虚证）。患者素体脾肺两虚，脾虚不能运化，故见腹痛腹泻；肺失宣降，则肺部CT见右肺下叶少许纤维灶，又感疫毒之邪，正虚无以抗邪，故发为本病；邪气逆转心包，可见hs-TnT升高。hs-TnT和TnI都可作为诊断心肌损伤的参考，其中hs-TnT是近年来临床最常用的高敏感性心肌损伤标志物[30]。当hs-TnT升高超过正常值，即提示心肌损伤，且hs-TnT具有高敏性和高特异性，能够有效地鉴别心肌损伤和心肌梗死[31]。此外，患者AST升高，AST的异常增高也可见于心血管疾病，如心肌梗死、心肌炎、心衰等，故进一步证实该患者存在心肌损伤。治以培土生金、宁心宣肺、化湿解毒，方中党参补益脾肺，淮山药、苍术健脾化湿，茯苓宁心，金银花清热解毒，虎杖解毒化瘀，生麻黄解表散邪，生姜温中和胃，杏仁、厚朴利肺气下行，炙甘草调和诸药。研究证实，党参、山药、金银花、茯苓、厚朴均有保护心肌、修复心肌损伤的作用[25-29]，故此患者使用本方后病情好转，影像学显示肺部炎症有所吸收，hs-TnT、AST、CRP水平有所下降，提示使用培元宣化解毒法治疗COVID-19肺脾气虚证确实起到了良好效果，并能有效顾护心肌，减少心肌损伤。

5 结语

COVID-19引起心肌损伤的西医机制在于新冠病毒通过s蛋白与ACE2结合，从而感染细胞，并在TMPRSS2的辅助下，利用ACE2进行内化，抑制受体抗炎作用；同时使AngⅡ活性增强，导致免疫失衡。除了肺脏，ACE2在心血管中也呈高表达，可将AngⅡ转化为具有保护心血管系统功能的Ang1-7，从而改善心肌损伤。当新冠病毒感染后，ACE2途径被破坏，调节体内抗RAS系统作用减弱，AngⅡ过度激活，导致心血管系统损伤。从中医角度分析，COVID-19属“寒湿疫”，病位在肺脾，素体脾虚湿盛，加之疫毒入侵，首先犯肺，损伤肺金，反侮心火，逆传心包，心气受损，出现心慌烦躁等。结合临床观察与理论分析，研究组提出培土生金、宣肺疏风、化湿解毒的治疗方法，即“培元宣化解毒法”，目的是通过补益脾胃，使水谷得以运化，气血充盈，宣肺健脾以通调水道，化湿解毒以排出疫毒之邪，使脾肺充实，疫毒减轻，顾护正气，防止病邪逆传心包，从而保护心肌。